| Cefalosporinas: Revisión Bibliográfica |
Instituto Superior de Ciencias Médicas
Hospital Provincial Manuel Ascunce Domenech
Camaguey.
Autor
Dr. Miguel Damián Junco Bonet*
Dr. Juan A Gómez Pérez.
Dra. Maria del Carmen Millares Días.
Dr. Gilberto Betancourt Betancourt.
Dr. Adolfo Heznandez Barreto
Dra. Lidia Duque Estrada Robles.
*Especialista de Primer Grado en Medicina Intensiva y Emergencias médicas del del Adulto. Instructor.
Dirección Bembeta No. 452 entre Martí y San Lorenzo Camaguey. Cuba Año 2005
Resumen
Se hace una revisión actualizada de este grupo de bactalactámicos, se especifican sus propiedades farmacológicas y espectro de actividad antimicrobiana, por generaciones se hace especial referencia a los componentes más representativos de la tercera y cuarta generaciones, así como a las nuevas combinaciones con inhibidores de betalactamasas que amplían las posibilidades de estos antibacterianos
Introducción
Desde la cormecialización de la cefalotina en 1962, se han introducido diversas cefalosporinas para su uso clínico. Estas sustancias han adquirido gran importancia en el tratamiento de las infecciones bacterianas por su relativa baja toxicidad, amplio espectro antibacteriano, actividad bactericida y actividad frente a las betalactamasas.
.Las cefalosporinas o cefams son antibióticos semisintéticos derivados de la cefosporina C, un antibiótico natural producido por el hongo Cefalosporium acremonium (1, 2)
Química
La estructura básica de las cefalosporinas consiste en un anillo dihidrotiacínico enlazado a un anillo betalactámico.
Su núcleo activo, ácido 7 aminocefalosporinico, está muy estrechamente relacionado con el ácido 6 aminopenicilánico de las penicilinas...
Se han sustituido varias cadenas laterales en la posición 3 y en la cadena lateral acilo de esta formula básica. Por los cambios en la posición 3 parece que resulta afectado principalmente el comportamiento farmacocinética, aunque también pueden darse algunas modificaciones en la actividad antibacteriana.
Con la sustitución de las diferentes cadenas laterales acilo se han obtenido progresos en la ampliación del espectro de las cefalosporinas, y el aumento de la estabilidad intrínseca frente alas betalactámasas.
Mediante otros cambios en la composición química se han obtenidos compuestos que, si bien técnicamente no son cefalosporinas se asemejan mucha a ellas.
Estas modificaciones en la estructura básica de estos compuestos químicos ha traído por consecuencia la aparición de cefalosporinas con actividades microbiológicas muy diferentes. Con fines prácticos han sido divididas en cuatro grupos o generaciones según su espectro antimicrobiano (1, 3,4).
Mecanismo de Acción
Como las penicilinas, las cefalosporinas inhiben una serie de enzimas, conocidas como proteínas fijadoras de penicilinas que catalizan pasos importantes en la formación de la pared celular bacteriana. Estas enzimas varían entre unas y otra especies. En general las cefalosporinas más antiguas tienen una afinidad por las proteínas fijadoras de penicilinas que se encuentran en el Estafilococo aureus, lo que determina su actividad superior con estos microorganismos, mientras que la intensa actividad gramnegativa de la cefotaxima, ceftriaxona, y ceftazidima, está relacionada con la afinidad extremadamente alta por estas proteínas que se encuentran en la pared celular de estas bacterias. Los medios principales para la resistencia bacteriana consisten en la elaboración de enzimas, conocidas como betalactamasas, que hidrolizan a estos antibióticos y por tanto los inactivan. Las cefalosporinas más nuevas, son más resistentes a la hidrólisis por betalactamasas de la mayor parte de los microorganismos gramnegativos (2, 5,6)
Espectro antimicrobiano in Vitro y uso clínico.
Las cefalosporinas se dividen en 4 grupos o generaciones, sobre la base, de principalmente su espectro antibacteriano. La primera generación es en general eficaz contra los cocos aerobios grampositivos salvo los enterococos y el Estafilococo aureus resistente a la meticillina, algunos aerobios gramnegativos como la Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, y los Proteus mirabilis, también son sensible la mayoría de los cocos y bacilos anaerobios, con excepción del Bacteroides fragilis. La cefalotina una de las primeras cefalosporina de de esta generación, tiene actividad contra un amplio espectro de bacterias grampositivas, incluyendo productores de betalactamasas, su actividad contra bacterias gramnegativas es modesta. No se absorbe en el tracto gastrointestinal por lo que se debe administrar por via parenteral, aunque la inyección intramuscular es muy dolorosa, se ha ido sustituyendo por la cefazolina o la cefradina (7,8)
La cefadrina, se puede administrar por via oral e inyectable.
La cefroxadina derivado oximetilo de la cefradina, el cefadroxilo, la cefatrizina, la cefalxina y su éster pivaloiloximetilo la pivcefalexina, se administran todas oralmente todas tienen un espectro de actividad antimicrobiana similar a la cefalotina. El cefaclor el cual también se absorbe por el tracto intestinal tiene una actividad semejante a la cefalotina contra los cocos grampositivos, pero tiene una actividad superior contra las bacterias gramnegativas particularmente contra el H. influenzae. El cefproxilo, también de uso oral, posee una vida media superior a la del cefaclor.
La segunda generación de las cefalosporinas tiene un espectro más amplio contra los gérmenes gramnegativos.
La mayoría de las cefalosporinas de esta generación tienen actividad contra el Proteus indol positivo el Enterobacter y el H. influenzae.
El cefamandol fue la primera cefalosporina disponible de segunda generación. Su actividad es ligeramente menor que la de la cefalotina contra las
Bacterias grampositivas, pero su estabilidad a la hidrólisis por las betalactamasas, producidas por las bacterias gramnegativas es superior, al igual que su actividad contra muchas de las Enterobactericeae y H. influenzae. Se administra por vía parenteral. La cefuroxima tiene un espectro de acción similar al del cefamandol, pero es más resistente a la hidrólisis por las betalactamasas. Es la única cefalosporinas de segunda generación que penetra en cantidades suficientes en el LCR, por lo que es eficaz en el tratamiento de la meningitis (neumoccócica, meningoccócica, por H. influenzae y por Staphylococcus aureus), en las infecciones del tracto respiratorio inferior por microorganismos productores de betalactamasas, como H. influenzae y Moraxella catharralis y en la profilaxis de la cirugía del tórax. Se administra por vía parenteral, pero la cefuroxima axetilo, éster acetoxietilo de la cefuroxima, se usa por vía oral. Otras cefalosporinas de esta generación, como la cefonicida, la ceforamida y el cefotiam, son administradas parenteralmente y todas tienen un espectro de actividad comparable al del cefa-mandol (9,10).
Las cefamicinas se obtienen del Streptomyces spp. o por vía semisintética a partir de la cefamicina C y difieren de las cefalosporinas por la adición de un grupo 7 a- metoxi al núcleo del ácido 7-aminocefalosporánico, el cual les da una mayor estabilidad frente a las betalactamasas y se consideran también cefalosporinas de segunda generación, aunque son más activas contra las bacterias anaerobias, especialmente B. fragilis. Son policationes de aminoazúcares en unión glucosídica, cuya polaridad es en parte responsable de sus propiedades farmacocinéticas, comunes a todos los miembros del grupo, entre las cuales se encuentran: que ninguna se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, por lo que todas se administran por vía parenteral, no penetran bien el LCR, y se excretan con relativa rapidez por el riñón normal.
La cefoxitina, que fue la primera, y el cefotetán son más activas que las cefalosporinas de primera generación frente a Proteus indol-positivos, Serratia, bacilos gramnegativos anaerobios, incluido B. fragilis, y algunas cepas de E. coli, Klebsiella y P. mirabilis. El cefotetán se utiliza en el tratamiento de infecciones leves o moderadas por gérmenes anaerobios, así como en divericulitis, y en cirugía colorrectal y ginecológica para la profilaxis de infecciones anaerobias. Otras cefamicinas son el cefmetazol, la cefbuperazona y el cefminox. El cefmetazol tiene una actividad similar que la cefoxitina o el cefotetán frente a las bacterias anaerobias, pero es menos activo frente a la mayoría de los bacilos gramnegativos, mientras que el cefmetazol y el cefotetán son más activos que la cefoxitina frente a H. influenzae (8, 11,12).
Su espectro de acción es más amplio y son más estables a la hidrólisis por las betalactamasas que el cefamandol y la cefuroxima. Tienen una mayor potencia contra los organismos gramnegativos, incluyendo las Enterobacteriaceae más importantes, desde el punto de vista clínico. Su actividad contra los grampositivos es menor que la de las cefalosporinas de primera generación, pero son muy activas contra los estreptococos. La cefotaxima, que fue la primera cefalosporina obtenida de este grupo, tiene una modesta actividad contra la P. aeruginosa, pero
es eficaz frente a muchos cocos grampositivos, aunque no tanto como las cefalosporinas de primera generación. Se utiliza como tratamiento empírico de infecciones adquiridas en la comunidad de microorganismos aerobios, entre ellas, neumonía, urosepsis, meningitis e intraabdominales, así como gonorrea no complicada (en dosis única), osteomielitis, infecciones de la piel y tejidos blandos por microorganismos susceptibles y en la enfermedad de Lyme, especialmente si existen complicaciones reumatológicas, neurológicas o cardíacas. La cefmenoxima, cefodizima, ceftizoxima y ceftriaxona, son todas muy similares a la cefotaxima en cuanto a su actividad antimicrobiana, se administran paren-teralmente y difieren sólo en su farmacocinética. La ceftizoxima se utiliza en infecciones combinadas leves o moderadas por microorganismos anaerobios (5, 13, 14,15)
La cefixima se administra por vía oral, al igual que el cefdinir, cefetamet pivoxilo, cefpodoxima proxetilo, ceftibuten y latamoxef, que es una oxacefalosporina y difiere de la cefotaxima en su mayor actividad contra B. fragilis.
La cefixima tiene una excelente actividad frente a los cocos gramnegativos y Enterobacteriaceae y una buena actividad frente a los estreptococos, incluyendo los estreptococos del grupo A y los neumococos, pero su efecto es escasa o nula frente a los estafilococos. Su utilización fundamental radica en el tratamiento oral de infecciones como la otitis media, la sinusitis y las IU. La cefpodoxima proxetilo se utiliza también en faringitis, infecciones de la piel y tejidos blandos y del tracto respiratorio inferior y superior por estreptococos, H. influenzae y Moraxella catharralis, y en gonorrea no complicada. (10, 11, 16,17)
El moxalactam, la ceftazidima y la cefoperazona, todas de uso parenteral, son aún menos activos frente a los cocos grampositivos. La ceftazidima y la cefoperazona tienen mayor actividad contra P. aeruginosa, al igual que la cefpiramida, la cual está relacionada estructuralmente con la cefoperazona, pero es menos eficaz que el moxalactam, la cefotaxima, la ceftizoxima y la ceftriaxona frente a Enterobacteriaceae. La ceftazidima presenta mayor actividad que la cefoperazona tanto frente a Enterobacteriaceae como P. aeruginosa y se utiliza en infecciones nosocomiales por bacilos gramnegativos
Incluyendo meningitis (en combinación con aminoglicósidos si se sospecha que existen Pseudomonas) y en el tratamiento de pacientes neutropénicos febriles.
Es de las cefalosporinas de tercera generación de amplio uso la más cara, ya que el tratamiento puede sobrepasar los $80/día. Los niveles de cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, ceftazidima, ceftizoxima y moxalactam, pero no de cefoperazona, en LCR, son suficientes para el tratamiento de la meningitis causada por bacterias sensibles. El moxalactam y la ceftizoxima tienen mayor actividad frente a las bacterias anaerobias que las otras cefalosporinas de tercera generación, pero su actividad es menor frente a estos microorganismos que la de la cefoxitina, el cefotetán o el cefmetazol. Aunque la cefsulodina se clasifica como de tercera generación su actividad contra bacterias gramnegativas se restringe a P. aeruginosa (18, 19,20).
Las nuevas cefalosporinas cefepima y cefpiroma se han clasificado como de cuarta generación. La estructura química de base que poseen las hace tener una buena penetración a través de la membrana celular más externa de las bacterias y poca afinidad por las betalactamasas tipo 1, lo que reduce su degradación enzimática en comparación con otras cefalosporinas. In vitro tienen un espectro de actividad más amplio, que incluye a cepas de Enterobacteriaceae resistentes a la ceftazidima, microorganismos patógenos grampositivos importantes, como el S. aureus, aunque no las cepas meticilino y cefazolino-resistentes, y gramnegativos, como la P. aeuginosa.
No obstante, tienen poca actividad frente a especies de Bacteroides y no son activos contra Enterococcus faecalis y C. difficile. Se pueden usar en neumonías por Streptococcus pneumoniae penicilino-!resistentes, infecciones nosocomiales y comunitarias, complicadas y no complicadas, del tracto respiratorio inferior, urinarias asociadas o no con bacteremia, así como de la piel, tejidos blandos, quirúrgicas, del sistema reproductor femenino y en estados febriles de pacientes neurtropénicos y pacientes críticos. Se administran por vía parenteral y se excretan por el riñón. Tienen baja toxicidad y se toleran localmente. Otras cefalosporinas de cuarta generación son cefaclidina, cefelidina y cefoselis (21,22).
Resistencia
Microbiana
El microorganismo puede ser intrínsecamente resistente debido a diferencias estructurales en las enzimas que son los objetivos de estas drogas; una especie sensible puede adquirir este tipo de resistencia por mutación, aunque este mecanismo es poco relevante en el caso de los antibióticos betalactámicos (6, 12, 23,24).
Otro mecanismo de resistencia es la no llegada del antimicrobiano a su sitio de acción. En el caso de las bacterias gramnegativas su estructura superficial es compleja y la membrana interna está cubierta por la membrana externa, lipopolisacáridos y la cápsula; la membrana externa funciona como una barrera impenetrable para ciertos antimicrobianos hidrófilos. Las betalactamasas son incapaces de inactivar algunos de estos antimicrobianos y pueden estar en grandes cantidades como ocurre con los gérmenes grampositivos. En las bacterias gramnegativas las betalactamasas están en cantidades más reducidas, pero situadas entre la membrana celular interna y externa y el lugar de síntesis está en la parte externa de la membrana celular interna y su situación resulta estratégica pues protege de forma máxima dicho microorganismo (25,26).
Las diferentes cefalosporinas varían en susceptibilidad a las betalactamasas producidas por diferentes especies bacterianas (24).
Efectos secundarios de las Cefalosporinas
Tromboflebitis (1 %). Dolor en el lugar de la inyección intramuscular. Náuseas, vómitos y dolor abdominal (3 %) con los preparados orales.
Diarrea inespecífica o por Clostridium difficile. Las cefalosporinas parenterales se excretan por la bilis (cefoperazona; ceftriaxona; moxalactán ); causa diarrea en el 2 % de los casos; la ceftriaxona puede originar la aparición de barro biliar.
Reacciones de hipersensibilidad (2 %): prurito, exantema; anafilaxia, fiebre, enfermedad del suero, adenopatías. La incidencia es inferior a la observada con penicilina; alrededor del 10 % de pacientes alérgicos a la penicilina presenta alergia a las cefalosporinas. No se recomienda el empleo de cefalosporinas si existen antecedentes de anafilaxia a la penicilina; no se disponen de pruebas cutáneas que permitan predecir la existencia de alergia a las cefalosporinas (10,16)
A dosis muy altas en presencia de insuficiencia renal pueden producir encefalopatía y convulsiones (excepcional). Nefritis insterticial, en particular en pacientes mayores de 60 años. Colonización y sobreinfección por Cándida sp y Enterococo, con mayor frecuencia con cefoxitina (14, 25, 26,27).
Las cefalosporinas que tienen radical metiltiotetrazol en la posición 3 (cefamandol, cefmetazol, cefoperazona y cefotetán) pueden originar: reacción tipo disulfirán si el paciente ingiere alcohol, también bloquean la síntesis de protrombina y otros factores dependientes de la vitamina K, con el consiguiente riesgo de hemorragia, durante la administración de estas cefalosporinas a dosis altas o por tiempo prolongado a pacientes ancianos debilitados, es necesario determinar periódicamente el tiempo de protrombina y administrar vitamina K (11,12,28 ).
Eosinofilia, neutropenia y excepcionalmente trombocitopenia, probablemente de naturaleza inmunológica, revierten al retirar el tratamiento. Prueba de Coombs directa positiva (excepcionalmente acompañada de hemólisis), aumento ligero de transaminasa y fosfatasas. Pueden producir además falsos positivos en la determinación de glucosuria mediante pruebas de reducción de sulfato de cobre (Benedit). La interferencia se produce sólo cuando la concentración urinaria de cefalosporina es superior a 600 mg/L, en general, solamente se alcanzan estos valores durante las primeras 4 horas que siguen a su administración (29,30).
La cefoxitina y las cefalosporinas de primera generación pueden inducir la producción de betalactamasas cromosómicas. La administración conjunta con otros betalactámicos puede resultar antagónica. La asociación con aminogliucósidos es a menudo sinérgica, lo que es incompatible en la misma solución.
El probenecid reduce el aclaramiento renal de la mayoría de las cefalosporinas, excepto el de ceftacidima y cefaloridina que se eliminan exclusivamente por filtración glomerular (11, 17, 31,32).
Nombre genérico y dosis de algunas de las principales Cefalosporinas
Primera generación
Cefazolina 1 a 2 gramos cada 8 horas.
Cefalotina. 1 a 2 gramos cada 4 a 6 horas
Cefapirina 1 a 2 gramos cada 4 a 6 horas
Segunda generación
Cefamandol 1 a 2 gramos cada 6 horas
Cefotetan 1 a 2 gramos cada 12horas
Cefoxitina 1 a 2 gramos cada 6 horas
Cefurxima 0.75 a 1.5 gramos cada 8 horas
Tercera generación
Cefotaxima 1 a 2 gramos cada 8 horas
Ceftizoxima 1 a 2 gramos cada 8 a 12 horas
Ceftriaxona 1 a 2 gramos cada 24 horas
Moxalactan 1 a 2 gramos cada 12 horas
Tercera generación con actividad antipseudomónica
Cefoperazona 2 gramos cada 12 horas
Ceftazidima 1 a 2 gramos 8 a 12 horas
Cuarta generación
En los últimos años ha surgido una cuarta generación de cefalosporinas que aportan las siguientes ventajas terapéuticas:
Las más utilizadas en el mercado son
De ellas el Cefepime es el que ha gozado de mayor aceptación y utilidad en el tratamiento de sepsis polimicrobianas, donde se incluyen naturalmente gérmenes anaeróbicos (33,37).
Algunas de estas cefalosporinas de cuarta generación han sido combinadas con inhibidores de betalactamasas como el tazobactán, lo que se traduce en una mayor estabilidad frente a los gérmenes capaces de producir estas enzimas y ampliar su cobertura antimicrobiana contra grampositivos, gramnegativos, también enterobacterias y anaerobios. Estos compuestos son: cefpiroma + tazobactam y cefquinona + tazobactam (34,35).
Para finalizar una última consideración. No siempre lo último es lo mejor, deseamos expresar con esta frase que el médico novel tiene con demasiada frecuencia la tentación de utilizar lo último de la farmacopea, o bien lo más novedoso publicado en la actualidad científica más sofisticada,. Esto realmente es un error. Volvamos a la vieja política de la antibioticoterapia y tengamos presente que siempre es preciso una utilización racional y paulatina de los antibióticos para que no se cree una resistencia intrahospitalaria difícil de franquear. El mejor antibiótico no es el más novedoso, sino el que más se ajuste a las expectativas y necesidades de un determinado paciente, en un momento de su evolución. Las cefalosporinas no están exentas de esta regla de oro(38).
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