| Inhibidores
de la ciclooxigenasa (COX)-2 en los pólipos y otras neoplasias. Ver página completa |
| Adriana Della Valle*, Carlos Sarroca*, Robinson Rodríguez** *Grupo Colaborativo Uruguayo: Investigación de Afecciones Oncológicas Hereditarias. **Servicio de Oncología. Hospital
Central de las Fuerzas Armadas. |
Junio, 2001
Título:
Inhibidores de la ciclooxigenasa (COX)-2 en los pólipos y otras neoplasias.
Revisión Bibliográfica. Casos Clínicos.
Resumen:
Introducción:
La ciclooxigenasa (COX) es la enzima clave para la conversión de ácido araquidónico
a prostaglandinas, mediadoras de los cambios de señales en su ambiente. Existen
dos isoformas COX-1 y COX-2, varios tipos tumorales sobreexpresan la COX-2
pero no la COX-1. Los coxibs son anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs)
que han sido modificados químicamente para inhibir preferencialmente la COX-2,
evitando los efectos perjudiciales tan temidos de los AINEs.
Hallazgos:
Los inhibidores selectivos de la COX-2 reducen la síntesis de prostaglandinas,
restauran la apoptosis e inhiben la proliferación de células neoplásicas.
Estudios poblacionales han demostrado una disminución del 50% en la mortalidad
por cáncer colorrectal en pacientes consumidores de AINEs, y en pacientes
con poliposis adenomatosa familiar los coxibs producen una reducción tumoral
del 80-90%.
Estudios
fase I/II indican a los coxibs como coadyuvantes de los agentes quimioterápicos
y de la radioterapia en la lucha contra el cáncer, produciendo un efecto sinérgico.
Discusión
y Propuesta: Se plantea el inicio sin tardanzas, luego de las evidencias enunciadas,
de un protocolo prospectivo randomizado para la prevención del cáncer que
contenga un inhibidor de la COX-2, para combatir la enfermedad causante de
mas del 20% de las muertes en los países occidentales.
Título:
Inhibidores de la ciclooxigenasa (COX)-2 en los pólipos y otras neoplasias.
Revisión Bibliográfica. Casos Clínicos.
Introducción:
La
ciclooxigenasa (COX) es la enzima clave para la conversión del ácido araquidónico
a prostaglandinas, lo que fue identificado hace ya mas de 20 años.
Dos
isoformas de la COX fueron identificadas COX-1 y COX-2.
Bajo
muchas circunstancias la enzima COX-1 es producida constitucionalmente (mucosa
gástrica) mientras que la COX-2 es inducible (sitios de inflamación) (1).
La
habilidad de los anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) en suprimir la
inflamación descansa primero en su propiedad de inhibir la enzima COX (2).
Esto limitaría la producción de prostaglandinas proinflamatorias en el sitio
de la injuria.
La
COX cataliza la conversión del ácido araquidónico a prostaglandinas (PG) G2
y H2. La PGH2 subsecuentemente se convierte en una variedad de eicosanoides
que incluyen PGE2, PGD2, PGF2α, PGI2 y tromboxano (TX) A2. El tipo de
PG producida varía según la maquinaria enzimática presente en el tipo celular
particular. Por ejemplo, las células endoteliales producen primariamente PGI2,
mientras que las plaquetas producen TXA2 (3) (4). Todos los AINEs en uso clínico
han demostrado inhibir la COX, produciendo un marcado descenso en la producción
de PG (5).
En
humanos, las PG están involucradas en diversas funciones, incluyendo la coagulación,
ovulación, inicio del trabajo de parto, metabolismo óseo, crecimiento y desarrollo
nervioso, función renal, tono vascular, y respuesta inmune. Son sintetizadas
en un amplio espectro de tejidos y sirven como mediadores autócrinos y parácrinos
a los cambios de señales en su ambiente.
Cerca
de un 25% de los individuos que utilizan AINEs experimentan algún tipo de
efecto secundario, y aproximadamente 5% desarrollan serias complicaciones
de alguno de los sistemas implicados (6).
Ambas
enzimas tienen esencialmente la misma reacción catalítica y tienen similar
estructura proteica primaria (7), muchos de los efectos inflamatorios inducibles
parecen ser mediados por la COX-2, mientras que aquellas reacciones de manutención
de la homeostasis parecen ser mediados por COX-1. En casi todos los tejidos
normales se encuentra la expresión de COX-1 y niveles bajos o indetectables
de COX-2.
En
varios estudios poblacionales se detectó un 40-50% de disminución en el riesgo
relativo para cáncer colorrectal (CCR) en personas que regularmente consumen
aspirina y otros AINEs (8) (9).
El tratamiento con AINEs en pacientes con poliposis adenomatosa familiar (PAF) ha demostrado claramente una regresión de los adenomas preexistentes (10). Los estudios en modelos animales (inducidos genética y carcinogenéticamente) de CCR también han indicado una reducción significativa en la multiplicidad tumoral con el tratamiento con AINEs (11). De hecho algunos de estos estudios han mostrado hasta un 80-90% en la reducción tumoral (12).
Esfuerzos
iniciales para determinar la base molecular de estas observaciones tanto en
humanos y animales muestran niveles elevados de COX-2 en CCR, mientras que
en la mucosa intestinal normal los niveles son bajos o indetectables (13)
(14) (15). Esto lleva a la hipótesis de que la COX-2 juega un importante rol
en el crecimiento y la progresión del cáncer de colon.
Modelos
en cultivos celulares han demostrado que la expresión de COX-2 contribuye
significativamente al potencial tumorigénico de las células epiteliales aumentando
la adhesión a la matriz extracelular y haciéndolas resistentes a la apoptosis
(16). Estos cambios fenotípicos fueron reversibles con el tratamiento con
inhibidores COX-2 (12).
La
Organización Mundial de la Salud (OMS) caracterizó a las drogas inhibidoras
selectivas de COX-2 como coxibs,
una nueva clase de AINEs (17).
Nuevos
Hallazgos:
Varios
tipos de tumores humanos sobreexpresan la COX-2 pero no la COX-1.
La
COX-2 produce prostaglandinas que inhiben la apoptosis y estimulan la angiogénesis
y la invasividad. Los inhibidores selectivos de la COX-2 reducen la síntesis
de prostaglandinas, restauran la apoptosis e inhiben la proliferación de las
células neoplásicas.
La
COX-1 puede causar disfunción plaquetaria, ulceraciones gastrointestinales
y daño renal.
Los
inhibidores selectivos de la COX-2 como el meloxicam, celecoxib y rofecoxib
son AINEs que fueron modificados químicamente para inhibir preferencialmente
la COX-2 pero no la COX-1 (18).
Estudios
en animales han documentado claramente el efecto protector de los AINEs en
la prevención del CCR en un modelo carcinogénico inducido.
Varios
estudios clínicos han indicado que el tratamiento de los pacientes con PAF
con AINEs causa una dramática regresión del número y tamaño de los adenomas
que ya se encuentran presentes previo inicio del tratamiento (19) (20). Este
hecho culminó en la aprobación por la Food and Drug Administration (FDA),
el 23 de diciembre de 1999, del celecoxib para el tratamiento de la PAF a
dosis de 400 mg dos veces al día vía oral.
El
rofecoxib aprobado por la FDA por sus acciones en el tratamiento de la patología
osteoarticular y la dismenorrea, en experimentación animal también ha demostrado
que la concentración plasmática que resulta en un 55% de inhibición del número
de pólipos y en 80% de inhibición de los pólipos mayores a 1mm en tamaño es
comparable en la clínica humana a la toma de rofecoxib 25mg/día (21).
Otros
estudios epidemiológicos tanto en modelos animales como clínicos han examinado
la relación entre el uso de aspirina y el CCR, en el que los niveles de COX-2
se elevan por encima del 85% (14) (15), todos sugieren que los AINEs son potentes
agentes en la prevención del CCR, la mayoría de ellos ha mostrado un marcado
descenso en el riesgo relativo de padecer CCR del 40-50% en los tomadores
habituales de aspirina comparado con aquellos pacientes que no ingieren AINEs
(22) (23).
Los
AINEs inhiben la proliferación y angiogénesis en CCR. El ácido acetil salicílico
(AAS), el ácido mefenámico (MEF) y el sulfato de sulindac (SUS) inhiben la
proliferación celular con el siguiente orden: SUS>MEF>>AAS.
El
SUS pero no el MEF o el AAS inducen la apoptosis luego de un tratamiento a
dosis bajas. Además SUS y MEF alteran significativamente la distribución del
ciclo celular (24).
La
creciente invasividad y la producción de PG se revirtió bajo tratamiento con
SUS y se encontró un nexo directo entre COX-2 y
la activación de metaloproteínas que degradan la matriz extracelular.
Fenotípicamente
las células que expresan COX-2 poseen una potente actividad de degradación
de la matriz extracelular por la activación de la metaloproteinasa de matriz
MMP-2 (23). También se demostró que el tratamiento con SUS inhibe esta activación;
y que las células que expresan COX-2 son 6 veces mas invasivas que
las células colónicas de control.
Como
ya mencionamos la administración de AINEs en humanos se asocia con una disminución
del 50% en la mortalidad por CCR (25), además se ha reportado que la activación
del MMP-2 puede ser modulado por COX-2 y el tratamiento con un inhibidor COX
revierte la creciente invasividad de las células del CCR e inhiben la activación
del MMP-2.
Los
niveles de COX-2 se encuentran marcadamente elevados en tumores colónicos
humanos. La COX-2 también está sobreexpresada en los pólipos colónicos humanos
(50% en los adenomas de colon) y en los macrófagos que se encuentran en íntimo
contacto con estos pólipos esporádicos, aumentando sus niveles a medida que
crece el adenoma y estando presente en prácticamente la mayoría de los adenocarcinomas
(14) (26).
Además
un estudio reciente demostró un 40% de disminución de la formación de criptas
aberrantes y una significativa disminución en la multiplicidad tumoral en
ratas inducidas con carcinógenos tratadas con un inhibidor COX-2 (27) (28).
Mientras
que la expresión de la COX-1 que se produce constante e independientemente
del entorno permanece igual o disminuída (14) (27).
El
crecimiento de las células colónicas tumorales que expresan COX-2 puede ser
inhibida in vitro e in vivo con el tratamiento con inhibidores COX-2 (29)
(30). Estos estudios han revelado que la inhibición de este crecimiento resulta
de un efecto antiangiogénico, antiproliferativo, proapoptótico (29) (30) (31)
(32) (33).
Las
concentraciones elevadas de COX-2 en
los últimos meses se han asociado con el cáncer esofágico, de mama, cabeza
y cuello, pulmón, próstata, urogenitales, hematológicos y otros, y han sugerido
que los inhibidores COX-2 pueden tener un efecto beneficioso en otros tipos
de cáncer además del CCR (34).
La
inhibición específica de COX-2 en modelos murinos de cáncer de pulmón restaura
la reactividad antitumoral del huésped mediante la disminución de la interleuquina
10 (citoquina inmunosupresora) y el aumento de la interleuquina 12 (citoquina
antitumoral) (35). Otorgando este potencial de inhibición de la COX-2 a nivel
tumoral, estromal y de las células inmunes, no es de extrañar que la combinación
de la terapia de los inhibidores COX-2 mas agentes antineoplásicos mas radiación
resulte en un efecto sinérgico beneficioso para la regresión tumoral (36)
(37) (38).
Al
mismo tiempo ya se ha comprobado que:
-
Recientemente modelos animales han demostrado la capacidad del SUS en efectos
beneficiosos contra el cáncer de mama (39).
-
El uso regular de AINEs puede estar asociado con una disminución del riesgo
de cáncer de vejiga (odds ratio 0,81, intervalo de confianza del 95%) (40).
-
Estudios preclínicos en cáncer de próstata humano mostró que inhibidores COX-2
inducen apoptosis en las líneas celulares carcinógenas (41).
Genética:
Existe
una variedad de mecanismos potenciales que explican el rol de la COX-2 en
oncogénesis:
-
COX puede convertir procarcinógenos
en carcinógenos, por lo que iniciarían la formación tumoral (17).
-
COX es la enzima clave en la
síntesis de prostaglandinas que son importantes en la fase de promoción de
la tumorigénesis, por ejemplo inhibiendo la vigilancia inmunológica (42).
La
sobreexpresión de la COX-2 inhibe la apoptosis, lo que puede predisponer al
desarrollo de enfermedades malignas permitiendo la proliferación de células
dañadas.
Varios
estudios han demostrado que la COX-2 puede regular la angiogénesis (31) (32)
(43).
Parece
claro que la sobreexpresión de COX-2 es secundaria a otros eventos iniciales
como mutación de los genes APC, Ras o pérdida del p53 (44) (45).
Otro
grupo ha provisto de evidencia genética que relaciona directamente la expresión
de COX-2 como promotor de tumores intestinales (46).
Se
demostró la presencia de COX-2 en CCR y cáncer de pulmón en humanos está asociado
a un mal pronóstico (47).
Asociaciones
Terapéuticas:
Tres
líneas de estudio complementarias, - preclínica, observacional, y clínica
-, establecen que los AINEs son importantes agentes para la quimioprofilaxis
(48).
Por
lo antedicho se ha demostrado la eficacia en quimioprevención de los inhibidores
COX-2 utilizando dosis comparables a las utilizadas en la clínica como anti-inflamatorias.
Lo que sugiere que estos inhibidores tengan un beneficio terapéutico en el
CCR (21).
Resultados
de estudios en fase I/II indican que un régimen que consista en altas dosis
de celecoxib (800-1200 mg/d) en conjunto con lovastatina (80-180 mg/d) son
prometedores para el tratamiento de varios cánceres (49). Estudios observacionales
epidemiológicos en grandes grupos de personas sugieren el potencial beneficio
de los AINEs como agentes de quimioprofilaxis en CCR. Los resultados indican
que el uso regular de aspirina y otros AINEs reduce el riesgo de pólipos y
cáncer en un 40-50%. Tratamientos prolongados de por lo menos 10 años se necesitaron
para que los efectos se desarrollaran (25) (50).
Con
el SUS también se observó una significativa reducción del tamaño y número
de pólipos en PAF con dosis de 150 mg dos veces al día, el máximo efecto del
SUS ocurre a los 6 meses. A los 9 meses se detuvo el tratamiento y se observó
luego de 3 meses un progresivo aumento en tamaño y número de pólipos (20).
El
Grupo Colaborativo Uruguayo: Investigación de Afecciones Oncológicas Hereditarias
ya ha comenzado a utilizar estos tratamientos (celecoxib 400 mg dos veces
por día vía oral) en pacientes con PAF y pacientes que han padecido cáncer
de colon y pólipos adenomatosos con excelentes resultados (figura
1-2-3-4-5-6-7) (cuadro 1).
Modelos
animales de múltiples adenomas intestinales en los que se utilizó celecoxib
redujo significativamente el número de tumores, multiplicidad, tamaño y volumen,
aconteciendo tanto temprano como tarde en la vida del animal, indicando
que el celecoxib tiene tanto efecto preventivo como terapéutico (51) (52).
El celecoxib inhibió el crecimiento tumoral en mayor grado que los AINE no
selectivos, tal vez porque mayores dosis son tolerados, suprimió la formación
de adenomas así como la de adenocarcinomas invasivos y no invasivos (12).
Estudios
de laboratorio muestran que tanto AAS como inhibidores COX-2 actúan directamente sobre la apoptosis
en las células de la leucemia aguda (53) (54), además de actuar de forma sinérgica
con la daunorubicina (uno de los agentes mas activos contra la leucemia aguda)
promoviendo su citotoxicidad. Estos resultados sugieren la combinación de
la terapia antineoplásica y/o radiación (ya que aumenta la sensibilidad intrínseca
de las células tumorales a la radiación induciendo la apoptosis o bloqueando
la habilidad de las células tumorales a reparar los daños subletales producidos
por la radiación, además de su conocido mecanismo antiangiogénico), con un
coxib tendría que ser considerada para quimioprevención y tratamiento (38)
(55) (56).
Discusión:
Hechos
comprobados
Con
esta evidencia la pregunta es ¿ qué se está esperando para implementar estas
drogas carentes de efectos indeseables como preventivo en la aparición del
cáncer en forma pautada, en países (Uruguay) en que el cáncer es la segunda
causa de muerte arrasando con mas del 20% de la población ?
Propuesta:
Nuestro
planteo es iniciar sin tardanzas un protocolo inter-Institucional prospectivo
preventivo del cáncer que incluya un inhibidor de la COX-2.
Referencias
bibliográficas: