Dr. Moisés Morejón Garcia.
Prof. Asistente de Medicina Interna.
Universidad de la Habana.

moisesm@infomed.sld.cu

INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS.
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Fecha de publicación 10/07/03

Uno de los mecanismos bacterianos mas eficasez para la supervivencia frente a los antibióticos son la producción de betalactamasas, enzimas hidrolíticas que destruyen los antibióticos betalactámicos. (1,2)

Antes que la penicilina G se convirtiera en un fármaco util en clínica, ya se había descrito la resistencia de algunas bacterias a ella, EP. Abraham y E. Chain lo mencionaron en 1940 y más tarde Kirby lo hizo en 1944 (3,4), al referirse a las cepas de Staphyococcus productores de penicilinasas que en esa época comenzaban a aparecer, pero que ya a la altura de 1952 el 75% de las cepas intrahospitalarias poseian resistencia por esta via (5).

Durante años los investigadores se dieron a la tarea de buscar sustancias que fueran capaces de inhibir estas enzimas inactivadoras de antibióticos. Una serie de compuestos provenientes de cepas de Streptomyces olivaceus, a los cuales denominaron acidos olivánicos, fueron encontrados con dichas propiedades, sin embargo su rápida metabolización no permitio su amplia utilización, no obstante se encuentran en fase de investigación.

En 1973 es detectado otro grupo de sustancia con potente acción inhibitoria sobre las betalactamasas, se obtubieron a partir de cepas de Streptomyces clavuligerus y se denominaron Clavamas, las mismas tiene una estructura betalactámica con escasa actividad antibacteriana pero un amplio espectro antienzimatico. Tres o cuatro años demoraron en determinar su estructura y propiedades microbiológicas y bioquímicas, en 1976 Browm y cols informaban sobre dicho hallazgo, apareciendo el primero y más potente inhibidor de betalactamasas, el acido clavulánico (6).

El acido clavulánico considerado por su composición química como una oxapenama, presenta una escasa actividad frente a la mayoria de las bacterias, mostrandose activo solo frente a N. menigitidis, N. gonorrhoeae, B. catarralis y L. pneumophila, sin embargo al ejercer una potente acción inhibitoria sobre las betalactamasas, mejora su espectro al combinarse con amoxacillina, el cual queda ampliado a: Staphylococcuss aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducrey, Campylobacter jejuni, Escherichia coli, Klebsiella sp., Proteus mirabilis (7,8,9).

También al combinarse con la ticarcilina, su espectro incluye además de los microorganismos habitualmente sensible a la ticarcilina como ; Pseudomona aeruginosa , Enterobacter sp, Proteus indoligenos, Serratia marcescens, otros que no los son por su producción de betalactamasas como son: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Branhamella catarralis, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Yersinia enterocalitica, Bacteroides sp (10,11).

No obstante el acido clavulánico carece de actividad antienzimatica contra las betalactamasas cromosómicas inducibles de la clase Ia de la clasificación de Richmond y Sikes que son predominantemente cefalosporinasas elaboradas por bacilos Gram negativos aerobios (Morganella morganii, Providencia rettgeri y Enterobacter spp) (12,13).

Otras sutancias que han demostrado poseer acitividad inhibidora de betalactamasas son los derivados del acido penicilánico; sulbactama y tazobactama.

La sulbactama que es una sulfona del acido penicilánico, posee escasa actividad antibacteriana, solo contra la N. gonorrhoeae y la N. meningitidis, pero potente accion inhibitoria sobre la betalactamasas pertencientes a los tipos II, III, IV y V de Richmond y Sykes(6).

Debido a su escasa absorción por vía oral es utilizada junto al Ampicillin por via parenteral.

La tazobactama es otra sulfona del ácido penicilánico, también con escasa actividad antibacteriana, pero con excelente actividad inhibidora de betalactamasa, actuando de forma sinérgica con : ampicilina, amoxacilina, carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, azlocilina, apalcilina, y piperacilina contra microorganismo Gram positivos y Gram negativos, aerobios y anaerobios, productores tanto de penicilinasas como cefalosporinasas, codificadas por plasmides o por cromosomas

La acción de estos inhibidores de betalactamasas pueden ser reversible o irreversible. En el primer caso después de la unión con la enzima esta puede recobrar u actividad, el segundo caso el inhibidor se fija a la enzima un tiempo suficiente para que el antibiótico actúe sobre la bacteria y dentro de este grupo se encuentran los llamados inactivadores suicidas (ácido clavulánico) los cuales al fijarse a la enzima se alteran en su estructura quimica y resulta irreversible la unión a costa de su propia inactivación.

Existen tres factores que influyen en la eficacia de un inhibidor; la velocidad de inactivación de la enzima, el número de moleculas del inhibidor que se hidrolizan hasta inactivar la enzima, y la estabilidad de la enzima inactivada. Por ejemplo el acido clavulánico en menos de un minuto logra que el 50% de la betalactamasa TEM2 esten transitoriamente inhibidas y a los 15 mtos estan irreversiblemente inhibida ( inactiva permanente).

Las betalactamasas tiene dos localizaciones distintas, una endocelular, que se ve fundamentalmente en las bacilos Gram negativas, razon por la cual el inhibidor tiene que atravesar los canales porínicos y llegar a concentraciones adecuadas al espacio periplásmico y una vez inactivada la enzima la penicilina asociada pueda alcanzar la PBP y comenzar su acción farmacológica. La otra ubicación de las betalactamas, es en el exterior (extracelular) como es el caso del staphylococcus, razón por la cual el inhibidor no tiene que penetrar en la célula para realizar su acción (14).

Se sabe que además de este efecto inhibidor de las betalactamasas, estas sustancias pueden jugar otro papel, el cual complementaria la acción del antibiótico acompañante, y esta basado en la afinidad que pueden tener por las proteinas fijadoras de penicilinas (PFPs), de tal manera que el antibiótico se fijaria a determinadas PFPs y el inhibidor a otras, por ejemplo el ácido clavulanico se fija a la PFP2 mientras que la amoxacillina, penicilina asociada se fija PFP1. (6).

Indiscutiblemente la aparición de estas sustancias betalactamicas, de poca actividad antibacteriana pero potente acción inhibitoria sobre las enzimas bacterianas inactivadoras de los antibióticos betalactamicos dio un vuelco al enfrentamiento de la sepsis ya que favoreció la ampliación de el espectro de dichas drogas y por tanto su efectividad frente a dichos germenes protagonistas en muchas ocasiones de sepsis que pueden comprometer la vida del paciente. Combinaciones como amoxacillina/acido clavulánico, piperacilina/tazobactam, ticarcilina/acido clavulánico, y tienamicina/cilastatinas se encuentran en la avanzada de la antibiticoterapia para enfrentar la sepsis del paciente critico.

BIBLIOGRAFIA.

1-Gold HS, Mollereing RC. Antimicrobial-Drug Resistance. Drug Therapy 1996;335(19):1445-51.

2.-Garcia Sanchez E, Garcia Rodriguez JA. Medicamentos Antibacterinos. Medicine1994;6(69):3049-56.

3.- New HC. Contribution of betalactamases to bacterial resistance and mechanism to inhibit betalactamases Am J Med 1985;79(2):75-88.

4.- Parry MF. Penicilinas. Actualizacion sobre Antibioticos . Clin Med Nort 1987;6:1160-77.

5.- Swartz MN. Use of Antimicrobial Agents and Drug Resistance. The New England Journal of Medicine 1997;337(7):491-92.

6.- Damaso D. Betalactaminas V. Inhibidores de Betalactamasas y sus asociaciones con diversas penicilinas. Antibacterianos. Ed Marketing PHARM, SA. Madrid 1990 pag 233-88.

7.- Rosenstein SE. Diccionario de Especialidades Farmaceuticas PLM. Ed PLM (Peru), SA. Lima 1997 pag 45-46.

8.- Fevang L. Compendium of Pharmaceuticals and Speecialities. 1996 pag 275.

9.- Catalogo de Especialidades Farmaceuticas. Ediciones Informatizadas SA. Madrid, España 1994 pag 840.

10.- Fevang L. Compendium of Pharmaceuticals and Speecialities. 1996 pag 1475.

11.- Rosenstein SE. Diccionario de Especialidades Farmaceuticas PLM. Ed PLM (Peru), SA. Lima 1997 pag 642.

12.- Thomson BL. Cephalosporin, Carbapenem and Monobactam Antibiotics. Mayo Clin Proc 1985;62:821-26.

13.- New HC. Betalactamase Inhibition : Therapeutic advances. Am J Med 1985;318:419-26.

14.- Grieco MH. Resistencia a los Antibioticos. Clin Med Nort 1982;1:25-38.