HOSPITAL PROVINCIAL “DR. ANTONIO LUACES IRAOLA”
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Nefropatía diabética y diabetes tipo 2. Conceptos actuales. Diabetic Nephropathy and type 2 Diabetes. Current Concepts.
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Manuel Salinas Pérez (1), Michel Salinas Batista (2).
Se realizó una exhaustiva revisión de la historia, evolución natural y la patogenia de la nefropatía diabética, a la luz de los conocimientos actuales, resaltando la importancia de los principales mecanismos fisiopatológicos involucrados en el daño de los diferentes elementos que conforman la barrera de filtración glomerular y en especial las alteraciones que ocurren a nivel de los podocitos y en la síntesis de nefrina, como aspectos fundamentales en la comprensión actual de este trastorno renal en la Diabetes tipo 2.
(1)Especialista de primer grado en Medicina Interna. Profesor Instructor.
(2)Especialista de primer grado en Medicina General Integral.
Palabras Claves: NEFROPATÍA/ fisiopatología
Nefropatía Diabética y Diabetes Mellitus tipo 2.HistoriaA lo largo de la mayor parte de su historia la Diabetes Mellitus se consideró y clasificó como una enfermedad de los riñones. Reconocida inicialmente en la antigüedad por su excesivo gasto urinario, sus características clínicas y su pronóstico fatal fueron registrados a finales del primer siglo por Areteo de Capadocia mientras que Galeno atribuyó su causa a una “debilidad” de la capacidad de los riñones para retener la orina. El carácter sacarino de la orina reconocido por la dulzura de su sabor en el 1674 y el de la sangre verificado 100 años después, se identificó como debido a la glucosa en el 1815. El perfeccionamiento en la dosificación de glucosa en sangre identificó a la diabetes como causa de hiperglicemia y promovió los primeros intentos de tratar la enfermedad con dietas, pero la glucosuria continuó siendo atribuida a la”incapacidad renal para retener la orina” durante toda la primera mitad del siglo 19. La aparición experimental de Diabetes en perros pancreatectomizados en 1889 (Von Mering y Minkowsky) y más tarde el aislamiento de la insulina por Banting y Best en 1922 estableció por lo claro a la diabetes como una enfermedad de origen endocrino debida al déficit de insulina y que podía ser controlada mediante terapia de reemplazo. La historia de la Diabetes como enfermedad de causa renal había llegado a su fin, pero su papel como causa de enfermedad renal estaba más bien por comenzar.(12)Desde hacía varios años ya se había notado la presencia de albúmina en la orina de los diabéticos, incluso antes que Bright y otros hubiesen establecido esta anomalía urinaria como causa de enfermedad Renal. Wilhelm Griesinger (1817-1868) fue quizás el primero (en 1859) en sugerir que la diabetes podría ser la causa de la “Enfermedad de Bright”, siendo esta última una complicación. Durante el medio siglo siguiente se observó que a medida que aparecía la albuminuria y se incrementaba, la glucosuria mejoraba o podía incluso remitir con evolución concomitante o subsecuente hacia la uremia. Durante este mismo período la glomerulosclerosis y la arterioloesclerosis se describieron ocasionalmente en algunos pacientes pero los libros de texto de patología ignoraron estas observaciones. Así, sólo cuando los diabéticos comenzaron a tener mayor supervivencia con el tratamiento insulínico la nefropatía diabética se reconoció más ampliamente: Después de algunas descripciones que fueron ignoradas el ahora famoso texto de Paul Kimmelstiel y Clifford Wilson apareció en 1936 detallando lesiones nodulares renales en el estudio autópsico de 8 pacientes diabéticos entre 48 y 68 años de edad con antecedentes de Hipertensión, edema, macroalbuminuria y diversos grados de insuficiencia renal. Sin embargo, ellos apenas hicieron notar la asociación entre este cuadro y la Diabetes. Fue Arthur Allen quien esclareció en 1941 esta asociación en el estudio de una serie de 105 pacientes diabéticos todos mayores de 40 años. Más tarde, en la década de los 50’s se introdujo la biopsia renal y se sistematizó el estudio mediante microscopía óptica y electrónica definiéndose las lesiones más precoces de esta patología. Hoy en día la diabetes es la causa del 20 al 50 % de los pacientes que entran en programas de tratamiento por insuficiencia Renal y el número absoluto se incrementa a medida que la mayor longevidad y el estilo de vida occidental promueven la “epidemia” de la diabetes tipo 2.(2)
La Nefropatía Diabética (ND) es una complicación microvascular de la DM que expresa el deterioro estructural y funcional del aparato glomerular como consecuencia del descontrol metabólico de la enfermedad y que se caracteriza por un cuadro de alteraciones histológicas, anomalías urinarias y manifestaciones clínicas de curso progresivo que sin tratamiento evoluciona frecuentemente a Enfermedad Renal Terminal. (7, 8, 9,10, 11)
La ND aparece aproximadamente en un 20 % de los diabéticos tipo 2 si se analiza globalmente aunque el riesgo acumulativo de padecerla varía considerablemente en dichos individuos según la raza o grupo étnico, alcanzando hasta un 50% en individuos de raza negra (afroamericanos, afrocaribeños), indios Pima (estadounidenses nativos) (6), indios asiáticos y japoneses. (13) La nefropatía evoluciona a insuficiencia renal terminal con requerimiento de tratamiento sustitutivo en un 20-30% de los casos de diabetes tipo 2 representando estos entre el 60 y el 80 % del total de diabéticos en tratamiento sustitutivo renal. (14, 22) Aproximadamente 4 de cada 5 de estos pacientes son de raza negra (22). Comparativamente los diabéticos tipo 1 desarrollan ND y ERT debido a esta causa con mayor frecuencia, pero el hecho de que la Diabetes tipo 2 es de 5 a 10 veces más prevalente (90 % de los diabéticos) explica el mayor número de casos en este último grupo. (10, 22) Una posible causa de que la frecuencia acumulada de Insuficiencia Renal en los diabéticos tipo 2 sea menor puede ser el comienzo más tardío de La Diabetes y la propensión de estos pacientes a la muerte por otras complicaciones cardiovasculares, como infarto miocárdico y trastornos cerebrovasculares, antes que ocurra la Insuficiencia Renal. (10) La Diabetes constituye la principal causa de Enfermedad Renal Terminal en la mayoría de los países desarrollados. (22, 23)
Cuba
Hasta el momento en nuestro país de un total de 11 240 743 habitantes hay 1 895189 que padecen de Enfermedad Renal Crónica, representando el 16.8% de la población.
En nuestra provincia, Ciego de Ávila, en el año 2005 existían un total de 220 mil habitantes de los cuales 54 pacientes se encuentran en el programa Enfermedad Renal Crónica, Diálisis y Transplante Renal, (24) sin contar los casos que se pueden sumar teniendo en cuenta que hasta la fecha no se recogen datos de estudios realizados con la población diabética al respecto, hecho de suma importancia si tenemos en cuenta que la Nefropatía Diabética es una complicación de la Diabetes Mellitus cuyos primeros estadios aunque asintomáticos, pueden ser detectados a tiempo, e imponerse tratamiento que cambiaría el curso o al menos retrasaría la instauración de la temible Enfermedad Renal Terminal.
Factores de riesgo
Los principales factores de riesgo para el desarrollo de Nefropatía Diabética son:
(9, 22, 27, 28).
El término glomerulosclerosis diabética se aplica a la coexistencia de lesiones histológicas del tipo de la glomerulosclerosis difusa o nodular y de las denominadas lesiones hialinas; a ellas se asocia de forma casi constante cierto grado de arteriolosclerosis. Macroscópicamente el tamaño de los riñones tiende a ser mayor de lo normal, incluso en estadios avanzados de insuficiencia renal; su superficie suele ser lisa o finamente granular, al contrario de los riñones de la arteriosclerosis no diabética que presentan una superficie granular gruesa. Las alteraciones glomerulares características de la diabetes son de dos tipos: a) glomerulosclerosis difusa, que consiste en un engrosamiento difuso y homogéneo de la membrana basal de los capilares glomerulares, sin depósitos electrodensos; esta alteración siempre se halla presente y puede ser la única lesión detectable en las fases precoces o preclínicas de la glomerulopatía diabética, y b) glomerulosclerosis nodular (Kimmelstiel-Wilson), que aunque representa una lesión más específica, es menos frecuente que la forma difusa; esta lesión glomerular consiste en nódulos eosinófilos PAS-positivos, sin proliferación celular y rodeados en su periferia por capilares glomerulares de aspecto normal o, a veces, con dilataciones aneurismáticas. Otro grupo de lesiones asociadas con mucha frecuencia a la nefropatía diabética lo constituyen las "lesiones hialinas", que consisten en el depósito focal de sustancia eosinófila, homogénea en la pared de algunos capilares glomerulares (fibrin caps o capuchón de fibrina) o en el seno de la cápsula de Bowman (gotas capsulares). Estas lesiones estructurales no producen ninguna alteración de la función renal.
Por último, entre las lesiones vasculares destaca la arteriolosclerosis hialina, que no se distingue de la que presentan los pacientes no diabéticos, excepto por su mayor intensidad y porque no siempre se relaciona con la coexistencia de hipertensión arterial o de edad avanzada; es muy característico que incluso se afecten las arteriolas glomerulares eferentes (normalmente las más alteradas son las aferentes). La inmunofluorescencia renal es negativa, excepto la ocasional y débil fijación inespecífca lineal de IgG a lo largo de la membrana basal glomerular sin significado inmunopatógeno. (14, 22, 25)
Aunque la historia natural de la ND se ha estudiado en detalle sólo en Diabéticos tipo 1 los estudios recientes sugieren que la secuencia de eventos fisiopatológicos sigue un patrón bastante similar para ambos tipos de diabetes, a pesar de que en la DM tipo 2 el curso puede acortarse y presentar pequeñas diferencias. (14, 22)
El evento inicial de la ND es la hiperfiltración –un poco menos marcada en diabéticos tipo 2 (22) e hipertrofia glomerular dependientes del aumento de flujos y presiones glomerulares que a su vez es consecuencia de la vasodilatación de las arteriolas aferentes, y en menor grado de las eferentes.(14) El mecanismo por el cual se generan estas alteraciones vasomotoras renales parece implicar al péptido natriurético auricular (pna) y depender de la hiperglicemia.(3, 21) Esta última, al rebasar ciertos límites trae aparejada glucosuria que el organismo trata de remediar incrementando la absorción de glucosa por el túbulo proximal la cual se produce acoplada al co-transporte de sodio lo que a su vez deviene en un aumento del sodio y agua en el cuerpo. Como respuesta compensatoria al aumento del volumen del líquido extracelular las células miocárdicas liberan pna que induce natriuresis al causar dilatación de la arteriola aferente e incrementar de esa forma la presión intraglomerular y la tasa de filtrado glomerular. Esta respuesta compensatoria es apropiada a corto plazo, pero a la larga la hipertensión glomerular sostenida causa engrosamiento de la membrana basal del glomérulo, incremento en la producción de la matriz mesangial, glomerulosclerosis y deterioro de la función de barrera del glomérulo.(21) El hecho de que los inhibidores de la enzima convertasa de la angiotensina -que disminuyen la presión intraglomerular- enlentecen la evolución de la ND incluso en pacientes no hipertensos, apoya -al menos en parte- el papel central de estos factores patogénicos en la enfermedad. (21)
El engrosamiento de la MBG se atribuye además a un proceso de alteración estructural en relación con su glucosilación inicialmente reversible; la posterior incorporación en etapas más avanzadas de los denominados productos avanzados de glucosilación terminal (AGE, del inglés Advanced Glucosilation Endproducts) a esta estructura como consecuencia de la hiperglicemia crónica la hacen irreversible. (3, 4, 14, 21, 27) Estos hechos explican en buen grado la razón por la cual los estadios iniciales de la enfermedad responden al control metabólico estricto.
El VEGF es producido por el podocito y a su vez actúa sobre éste de manera autocrina para modular sus funciones incluyendo la síntesis de los componentes de la MBG (16) y en la ND se ha visto que los cambios en la permeabilidad y la selectividad de la barrera glomerular también dependen parcialmente de una disminución de las cargas negativas de la pared capilar (polianión) con una reducción del Ácido Siálico y del Heparán Sulfato que son dos de sus principales componentes. (9, 14, 27, 30). Diversos estudios en animales han demostrado que el bloqueo de estas citokinas mejora la expresión de la nefrina y disminuye la albuminuria sustancialmente (29, 42, 65, 66). El papel central de la angiotensina II en el desarrollo de la ND por sus efectos directos e indirectos sobre la biología del podocito ha sido ampliamente corroborado en estudios diversos en los que los fármacos inhibidores del sistema Renina-angiotensina-aldosterona (inhibidores de la enzima convertasa de la Angiotensina I y antagonistas de los receptores de la Angiotensina II) han demostrado atenuar el efecto estimulatorio de la angiotensina 2 en el crecimiento celular glomerular y la producción de matriz mesangial, a la vez que han restaurado la expresión de la nefrina en los podocitos, restaurándose el epitelio glomerular y revertiéndose la microalbuminuria (16, 22, 35, 38, 39, 40, 41, 54, 67, 68, 69, 70) pudiendo evitar y enlentecer significativamente la progresión a ERT (33) tanto en diabéticos tipo 1 como en los tipo 2. (22, 68)
Otros factores de crecimiento como el factor de crecimiento tipo insulina 1 y la propia hormona del crecimiento (GH) también juegan un papel relevante en el acúmulo de matriz extracelular en los glomérulos de los pacientes diabéticos.(14, 21)
Otro mecanismo que causa daño glomerular (al menos hipotéticamente) es el aumento de la formación de diacilglicerol igualmente mediado por la hiperglicemia. Esta sustancia promueve la activación de ciertas formas de la Proteína kinasa C que a su vez altera la transcripción de genes codificadores de diversas proteínas como las proteínas de matriz extracelular y otras que pueden traer efectos deletéreos renales. (3) Un estudio reciente identificó ciertos polimorfismos del gen de la Proteína kinasa C como predictores de gravedad en la nefropatía en diabéticos tipo 2 en Japón. (26) y de hecho la proteína kinasa C- beta al ser activada a nivel de los podocitos por la albúmina glicada amplifica la expresión del TGF-beta1 y el VEGF y altera la expresión de la nefrina. (32, 37, 42). (El bloqueo experimental de la glucosilación no enzimática de la albúmina revierte estos efectos, protegiendo contra el desarrollo de insuficiencia renal (42)). Los estudios en modelos animales con déficit de proteína kinasa C- alfa por alteraciones genéticas muestran que estos no desarrollan nefropatía diabética a pesar de ser sometidos a un medio interno de tipo diabético, lo que sugiere fuertemente un papel mediador de la proteína kinasa c en el mecanismo mediante el cual ocurre la inhibición en la síntesis de la nefrina. (30)
La teoría de la acumulación de sorbitol generada por la hiperglicemia ha perdido vigencia ya que los bloqueadores de la aldosa reductasa, -enzima relacionada con esta vía metabólica- apenas han tenido efecto en los cambios del riñón diabético. (10, 14, 22)
Así, el daño progresivo en la estructura y función del glomérulo mediado por los mecanismos antes mencionados hacen que unos 5 años después de la hiperfiltración sostenida suela aparecer microalbuminuria (30-300 mg/24 hs o 20-200 mcgs/mint) que inicialmente es intermitente, apareciendo sobre todo después del ejercicio y en relación con el descontrol metabólico marcado, (14, 22) pero que después se hace constante y progresiva (Nefropatía incipiente).
Esta anomalía urinaria detectable sólo mediante técnicas basadas en anticuerpos sensibles,(10) es la expresión más temprana de daño de la barrera de filtración glomerular con la que contamos dentro de los medios de uso sistemático sin apelar a la biopsia renal, refleja predisposición fundamental al desarrollo de renopatía progresiva (71, 72) y constituye además un marcador de propensión a enfermedades cardiovasculares graves a consecuencia de la DM.( 10, 36, 73). Muchas veces se acompaña de retinopatía avanzada, (5) neuropatía, trastornos lipídicos, control glicémico más deficiente e incremento del daño vascular aunque la filtración glomerular está todavía conservada. (9, 13) En esta etapa la incidencia de Hipertensión Arterial en diabéticos tipo 1 no supera a la de la población no diabética pero la frecuencia de la asociación entre microalbuminuria e HTA en diabéticos tipo 2 es mucho más alta. (3, 10, 71) Por otra parte el carácter predictivo de evolución a nefropatía clínica e insuficiencia renal de la microalbuminuria es menor en dichos individuos, (3, 10) en quienes además se debe tener en cuenta que incluso niveles más altos de excreción de albúmina pueden deberse a otras causas no relacionadas directa o estrictamente con la diabetes como la propia HTA, Insuficiencia Cardíaca congestiva, enfermedad prostática e infección. (3)
Por último, no es despreciable el número de diabéticos tipo 2 que ya presentan microalbuminuria en el momento del diagnóstico de la diabetes. (3) Aunque esto pudiera reflejar un aspecto diferente de la enfermedad, es más probable que esta diferencia represente los efectos de la hiperglicemia mucho más prolongada y silente antes del diagnóstico formal de la DM tipo 2. (10) En esta etapa
-por cierto, la última en responder al control metabólico- el filtrado glomerular permanece elevado o se normaliza. (14)
.La aparición de proteinuria positiva detectada mediante métodos convencionales como el de tira sumergible (equivalente a albuminuria superior a 300 mgs o eliminación urinaria de proteínas totales mayor de 0,5 g) ocurre típicamente de 5 a 10 años después del comienzo de la microalbuminuria, y marca el paso a la etapa de Nefropatía clínica que se caracteriza además por hipertensión arterial y caída progresiva del filtrado glomerular con elevación posterior de los azoados.(10, 14, 22) El hecho de que la proteinuria pierde el carácter de albuminuria selectiva y se halla compuesta además por proteínas de mayor peso molecular – alcanzando a veces rango nefrótico- refleja un deterioro glomerular más intenso (14) y una vez que la enfermedad ha avanzado a este estadio lo común es la evolución a la ERT, aunque el tiempo que demora dicho proceso es muy variable de un paciente a otro y está influenciado por el tratamiento, que aunque en este estadio ya es incapaz de revertir la enfermedad puede enlentecer su evolución. (10, 14, 22) Los enfermos con proteinuria tienen una mortalidad relativa 40 veces superior a los que no la poseen (13), y los riesgos ya mencionados para la microalbuminuria se multiplican (3), sin embargo una vez más, la importancia pronóstica de este elemento es menor en diabéticos tipo 2. (13) En algunos pacientes, en particular de este grupo (tipo 2) puede persistir proteinuria moderada durante años sin que exista un deterioro notable de las funciones renales (4). La magnitud de la proteinuria corre paralela a la disminución progresiva del filtrado glomerular (14, 22) y una vez que aumenta la creatinina sérica (lo que traduce una caída del filtrado del 40 al 50 %) casi todos los enfermos terminan por presentar ERT en término de 10 años. (10, 14, 22) Con la excepción de los elementos ya citados y el hecho de que también la macroalbuminuria puede estar presente desde el diagnóstico de la diabetes en los enfermos no insulino- depedientes (3, 10) el avance de las complicaciones renales suele seguir el mismo curso en diabéticos tipo 1 y 2 de esta etapa en lo adelante.(10) La ERT llega con la reducción crítica del filtrado glomerular y el paciente comienza a presentar manifestaciones propias de la Uremia y empeoramiento de los síntomas presentes desde etapas anteriores. Se requiere de terapia sustitutiva renal para conservar la vida. Mogensen y colaboradores han dividido estos eventos fisiopatológicos de la ND en 5 estadios evolutivos que aunque se definieron en la DM tipo 1 se utilizan también en diabéticos tipo 2 con la consideración de que el tiempo evolutivo en años puede diferir de un grupo a otro. Estos estadios, especialmente útiles para definir la estrategia de tratamiento son los que siguen a continuación:
Estadio 1: (Hipertrofia e hiperfunción renal). Hay aumento del tamaño renal, del volumen glomerular y del área de superficie capilar, así como una elevación de los niveles del filtrado glomerular demostrable por un aclaramiento de creatinina de alrededor de 140 ml/mint, aunque los incrementos varían del 20 al 40 %. Se observa también un aumento ligero en la excreción urinaria de albúmina, en forma intermitente, tanto en condiciones basales como después del ejercicio. Esta etapa coincide con el descontrol metabólico del comienzo diabético y responde bien a la normalización de la glicemia mediante tratamiento sostenido. ( 4, 9, 13)
Estadio 2: (Lesión renal asintomática) se caracteriza por un empeoramiento de las lesiones estructurales ocurriendo mayor engrosamiento de la membrana basal del glomérulo e incluso de los túbulos renales así como expansión del mesangio. El filtrado glomerular permanece elevado y la microalbuminuria intermitente. Ocurre entre 2 y 10 años después del comienzo de la diabetes tipo 1.
Estadio 3 (Nefropatía Diabética Incipiente) El elemento más característico es la microalbuminuria persistente y progresiva (excreción urinaria de albúmina entre 20 y 200 µg/min. o entre 30 y 300 mg/24 hrs), que se demuestra por su positividad preferiblemente en al menos dos determinaciones con un intervalo de 6 meses y en ausencia de infección, fiebre o hiperglicemia marcada. (13) Por lo demás, el filtrado glomerular permanece aumentado y las lesiones estructurales en progresión. Esta etapa aparece después de 10 a 15 años de evolución con un mal control metabólico y sin acciones terapéuticas en las etapas anteriores. A esta etapa llegan el 30 a 40 % de los pacientes con diabetes tipo1 y una proporción menor de los tipo 2 en quienes las alteraciones se observan a veces con menor nitidez probablemente por la dificultad para definir el comienzo de ésta última y por la frecuente presencia en los pacientes de otras lesiones como aterosclerosis, pielonefritis crónica, o ambas.
Estadio 4 (Nefropatía Diabética Clínica) Se caracteriza por macroalbuminuria persistente y detectable por métodos convencionales (mayor de 300mgs/24 hs), HTA( se presenta al principio de esta fase en las ¾ partes de los casos, lo que se debe al mayor incremento de la presión glomerular y al comienzo de la esclerosis renal) y caída del filtrado glomerular que marca la evolución a insuficiencia renal. No obstante como ya se ha mencionado se ha visto algunos pacientes con proteinuria no masiva, menos hipertensos, con filtrado glomerular normal y sin evidencia de pérdidas de las funciones renales durante varios años de observación en especial con diabetes tipo 2. La presencia de albuminuria y nefropatía puede ser mayor y más frecuente en pacientes obesos. La retinopatía es un hallazgo frecuente. Por último, la base histopatológica en esta etapa es la lesión difusa y nodular demostrable con microscopía óptica. (4, 9, 13)
En cuanto a la patogenia, queda por determinar el por qué la Diabetes Mellitus y la hipertensión glomerular producen glomerulosclerosis y ND solamente en algunos individuos mientras que otros quedan exentos. Los estudios epidemiológicos y otros estudios de concordancia de la enfermedad en gemelos idénticos sugieren que varios factores genéticos aun no identificados del todo, pudieran jugar un papel importante.(21) Apoyando esta teoría se ha demostrado que varios polimorfismos genéticos como los del gen de la proteína kinasa C, los del gen de la proteína transportadora de Na/Cl, y otros muchos que involucran al sistema renina –angiotensina –aldosterona parecen predisponer al desarrollo de Nefropatía diabética grave, especialmente en diabéticos tipo 2. (26, 74, 75, 76, 77). Finalmente en la ND se han podido determinar alteraciones en el contratransporte celular de Na+/Li+ o en el intercambiador Na+/H+, semejantes a las de la hipertensión esencial; que parecen actuar como marcadores genéticos en la predisposición para desarrollar nefropatía en los pacientes diabéticos. Estos hechos justificarían cierta agregación familiar de la nefropatía diabética y el riesgo concomitante con la hipertensión esencial. (4, 10, 14,) Por todo esto es probable que factores metabólicos y hemodinámicos actúen en concierto para generar el fenotipo glomerulosclerótico final en pacientes predispuestos genéticamente. (21)
Los 3 primeros estadios de la ND suelen ser clínicamente silentes en cuanto a la enfermedad renal, presentándose sólo los síntomas propios de la diabetes y su descompensación, por lo que el diagnóstico de nefropatía y su etapa evolutiva en ese entonces dependen casi exclusivamente de exámenes complementarios como la determinación del filtrado glomerular, medición de la excreción urinaria de albúmina mediante radioinmunoensayo (buscando microalbuminuria) y la realización de la biopsia renal que no obstante es un procedimiento que rara vez se realiza.(10, 13, 14) El aumento del tamaño renal que se mantiene hasta etapas muy avanzadas de la enfermedad -a diferencia de la mayoría de las patologías que causan Insuficiencia renal crónica (exceptuando la Amiloidosis y la Enfermedad Renal Poliquística)-(22) puede detectarse por ultrasonografía u otras técnicas imagenológicas, siendo este un dato que apoya el diagnóstico. La determinación de nefrinuria demostrable desde etapas precoces tiene cierto valor predictor en cuanto al desarrollo de etapas más avanzadas de la enfermedad, pero constituye un método caro y demasiado sofisticado para ser utilizado en la evaluación sistemática, ya que requiere de técnicas inmunohistoquímicas para su realización. (20) A veces en la etapa de microalbuminuria persistente (nefropatía incipiente) pueden aparecer edemas ligeros de los miembros inferiores e HTA pero desafortunadamente la mayoría de las veces ambos pasan inadvertidos. (9, 10)
En la etapa de nefropatía clínica junto a la aparición de la albuminuria detectable por métodos convencionales como el de tira reactiva sumergible sobrevienen edemas más marcados, y en ocasiones en que la proteinuria es suficientemente intensa (más de 3.5 gr/24 hs) se desarrolla un síndrome nefrótico en toda su amplitud con edemas fríos, blandos o de fácil godet (en mantequilla), bilaterales y simétricos, con fascie de muñeco chino y el resto de los elementos humorales que normalmente lo acompañan: hipoalbuminemia e hiperlipidemia). El Síndrome nefrótico clásico de los diabéticos es conocido como síndrome de Kimmelstiel-Wilson, y en él a las lesiones de glomerulosclerosis intercapilar nodular se asocia Retinopatía diabética. La ND suele asociarse a Retinopatía diabética, pero esta última puede estar presente muchas veces en el diabético sin afección renal. La asociación de ambas complicaciones aparece en más del 90% de los diabéticos tipo 1, pero sólo en el 60 % de los diabéticos tipo 2, (22) por lo que el fondo de ojo es una parte indispensable de la exploración física. No es raro que a la asociación de ambas complicaciones se sumen manifestaciones de neuropatía, a lo que se le ha llamado tripatía diabética.(13). Se debe destacar el hecho de que en la medida que progresa la nefropatía diabética, disminuyen las necesidades de insulina, aspecto de alerta clínica para su diagnóstico que además permite impedir la aparición de graves hipoglicemias en el caso de que el paciente la utilice. Resultaría terrible para el paciente confundir este estado como una mejoría metabólica de la diabetes. (9)
La Hipertensión, por otra parte, se agrava acelerando el curso de la enfermedad en estos pacientes que además sufren de vasculopatía periférica, cerebral y coronaria con mayor frecuencia que los demás. Sin embargo, vale decir que a menudo hay pacientes que si bien presentan hipertensión franca detectables al examen físico permanecen asintomáticos o con pocos síntomas hasta que han perdido del 70 al 90 % de su tasa de filtración normal. (10)
La fase final de la insuficiencia renal se caracteriza por las manifestaciones clásicas de la uremia tales como desnutrición rápidamente evolutiva, anemia y palidez con tinte pajizo, sequedad, y prurito persistente y rebelde. Son frecuentes las alteraciones hemorragíparas (petequias) y los trastornos óseos. El grado de edema es variable en esta etapa por la posibilidad de persistencia del síndrome nefrótico. Además, diversos elementos de la diabetes y sus complicaciones exacerban los síntomas urémicos o son indistinguibles de ellos.(9) La náusea y el vómito que delimitan la fase urémica pueden complicarse con la neuropatía autónoma diabética y el vaciamiento gástrico deficiente consecutivo a la gastroparesia. A veces la causa de la emesis es indistinguible. Por otra parte, en su forma sensorial la neuropatía periférica del diabético se asemeja a la urémica aunque en general los síntomas neuropáticos de dolor e hiperestesia son más atribuibles a la diabetes crónica que a la uremia en la mayoría de los pacientes. Por si esto fuera poco, la propensión a la hipotensión ortostática con ciertos fármacos se ve exacerbada cuando hay neuropatía autónoma, y en algunos pacientes la tensión arterial puede estar muy elevada cuando adoptan la posición supina, pero estar por debajo de lo normal al ponerse de pie. (10)
En ocasiones puede aparecer hipoaldosteronismo hiporreninémico con hiperkalemia (que empeora con los IECA, por lo cual hay que ser sumamente cuidadosos)y acidosis metabólica (acidosis tubular renal tipo IV), (3, 9, 22) El resto de las manifestaciones de la etapa anterior suele gravarse.
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