ACTUALIZACION: LESIONES PREMALIGNAS DE LA MAMA

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Fecha de publicación 27/21/01

Dra. Verónica  M.L. Farías.
MEDICA ESPECIALISTA en TOCOGINECOLOGIA
ESPECIALISTA en MEDICINA LEGAL

Prof. Dr.  B.  Houssay.  Vicente López. Pcia de Bs.As.
verofarias@intramed.net.ar

Septiembre 1999.

 

INTRODUCCION

    El   cáncer  de  mama  (CAM)   es   una patología heterogénea, de larga evolutividad, por lo que presenta grandes dificultades para establecer una prevención primaria. Partiendo de ésta premisa, resulta fundamental la detección precoz del mismo.

   Con el advenimiento de la mamografía como método de screening poblacional, aumentó enormemente la posibilidad de detectar lesiones no palpables como las distintas variantes de lesiones preneoplásicas y CAM subclínico. Si bien en la actualidad esta metodología sucitó la realización de biopsias innecesarias, no existe hasta el momento método alguno que supere la especificidad y sensibilidad de la mamografía, entendiendo esto como un estudio tecno, órgano, operador dependiente, y sin descuidar la calidad técnica tanto del operador como del observador.

 

PACIENTES DE ALTO RIESGO

 

   Se considera que una paciente se encuentra en alto riesgo de desarrollar un CAM solo cuando con seguridad dicho riesgo se aproxima al doble del correspondiente a la población general. Un riesgo elevado tiene incuestionable importancia clínica cuando su magnitud supera 5 veces a la población general. (1)

   Se tomará como riesgo elevado, cualquier riesgo de CAM que sea identificado y  presente  una magnitud  tal

que por lo menos se aproxime al doble del riesgo de la población general.

El riesgo se clasifica de la siguiente manera: (2)

 

 

·         Aumento leve              1.5-2  veces

·         Aumento moderado        4-5  veces

·         Aumento elevado           9-11 veces    

 

 

   Entre el CAM invasor y el tejido no proliferante de la mama, se encuentra un  grupo de lesiones cuya asociación con el carcinoma y el riesgo del mismo es variable(2). Este grupo de patologías son consideradas indicadores anatómicos de incremento del riesgo para el CAM. 

Afortunadamente éstas lesiones son identificadas incidentalmente por los métodos de detección, específicamente combinando la histología con la citología y los criterios de definición para las mismas. Como ejemplo, las lesiones definidas como hiperplasias atípicas, de relativa rareza, son halladas en el 4-5% del material de biopsia, dependiendo del método de detección y reconociendo un riesgo en el rango de 4-5 veces mayor que en la población general(3).

 

RIESGO RELATIVO DEL CARCINOMA INVASOR POR EXAMEN HISTOLOGICO DEL TEJIDO MAMARIO SIN CARCINOMA. (3)(4)

 

 

SIN RIESGO AUMENTADO

 

·         Cambio apócrino

·         Ectasia de los conductos

·         Hiperplasia epitelial leve del tipo habitual

 

RIESGO LIGERAMENTE AUMENTADO

 

·         Hiperplasia del tipo habitual moderada

·         Adenosis esclerosante

·         Papilomatosis florida

 

RIESGO MODERAD. AUMENTADO

 

·         Hiperplasia atípica

·         Lesiones borderline

 

ALTO RIESGO

 

·         Carcinoma lobulillar in situ (CLIS)

·         Carcinoma   ductal   in   situ,     no comedociano (CDIS)

 

CARCINOMA IN SITU (Cis)

 

 

   Los Cis representan el riesgo más elevado y frente a ellos se puede interpretar mejor las lesiones de alto riesgo. Los mismos se definen desde el punto de vista histológico, como aquellos que presentan células atípicas en sus sitios de residencia habitual sin invadir el estroma circundante. La gran mayoría de éstas lesiones son hallazgos mamográficos sin nódulo palpable y no se asocian con potencial metastásico concurrente. (5)

   Se dividen en Cis Ductal y lobulillar, CDIS y CLIS, respectivamente, éste último considerado como lesión marcadora de alto riesgo. Existe consenso en el diagnóstico del CLIS como hallazgo generalmente en el contexto de otra patología, y que solo basta con el seguimiento sin otro tipo de tratamiento(6).

   Una revisión del SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) del año  1995, sostiene que los Cis representan el 6.70% de todos los carcinomas.

a) CLIS: es habitualmente un hallazgo histológico en un tejido mamario de características normales o en el contexto de una alteración fibroquística, no presenta ningún grado de necrosis, debiendo ser diferenciado de la extensión al lobulillo de un carcinoma ductal y de la hiperplasia lobulillar atípica (HLA). Frecuentemente no presenta expresión clínica ni mamográfica, y por ello no existe en la literatura forma de establecer su verdadera incidencia en la población general. Del material obtenido de autopsias se estableció una frecuencia aproximada del 2-3% (7).

   Se presenta en la premenopausia, según las series de Salvadori y col. del año 1991 y Walt y col. de 1992. Presenta un alto riesgo de multicentricidad y bilateralidad, pudiendo aparecer en focos múltiples en una o ambas mamas, no da metástasis y cuando se establece la presencia de un carcinoma invasor posterior, generalmen- te es con un íntervalo libre de enfermedad muy prolongado (15 a 20 años), pudiendo localizarse en la misma mama o en la contralateral y pudiendo también pertenecer a distintos tipos histológicos. (6)(8).

   Existen en la literatura mundial numerosos estudios que coinciden con la mayoría de las cifras, como por ejemplo: Swain y col. (1993) (9), presentan un riesgo estimado de 18 al 30% de desarrollo de un carcinoma invasor sucesivo a un CLIS en un lapso de 20 años.

   Page y col. (1993) (10) hacen referencia a la historia natural del CLIS, considerando que un 15 al 20 % de las mujeres que presentaron un CLIS, desarrollarán un carcinoma en la misma mama y un 10 al 15% en la mama contralateral.

   Bodian y col. (1996) (11), publicaron un estudio con un seguimiento a 18 años, observando un riesgo relativo mayor cuanto menor es la edad de la paciente al momento del diagnóstico del CLIS.

   De lo expuesto se deduce que la mayoría de los autores son coincidentes  en considerar al CLIS como un marcador de riesgo para el desarrollo de un carcinoma mamario.

La vigilancia mediante la mamografía y el control clínico reduce el riesgo de muerte por cáncer de mama  con relación al riesgo de la población general. Este concepto se encuentra avalado por la experiencia de Haagensen, basada en los siguientes conocimientos: La  mastecto-mía, extirparía más glándulas mamarias que las que podrían llegar a desarrollar un carcinoma invasivo ulterior, y el riesgo de un carcinoma invasor se aproximaría a un riesgo ligeramente elevado, si la paciente permanece libre de enfermedad durante un período aproximado de 10 años, posteriores a la biopsia. Se deduce de ello, que un exámen  mamográfico anual, asociado al exámen clínico y al autoexámen reducen en forma significativa el riesgo de desarrollar un carcinoma invasor de la mama (12).

b) CDIS:  Puede  ser  clínica  y mamográficamente detectable,  es cuantitativamente variable, pudiendo ser multicéntrico, adoptar la forma tumoral o difusa, se presenta  con mayor frecuencia en  la  posmenopausia  y representa una mortalidad inferior al 1%. Su incidencia se vío aumentada con el advenimiento de la mamografía. Es histológica, radiológi- ca y biológicamente heterogéneo, siendo las lesiones en su mayoría, unicéntricas, raramente extensivas, y con una invasión linfática prácticamente despreciable. (13)

   Desde el punto de vista histológico se divide en: sólido, micropapilar, papilar, cribiforme,  y comedocarcinoma,  representando para algunos autores formas evolutivas de una misma patología(14). Actualmente se los diferencia en alto grado, intermedio y bajo grado. Esta clasificación comienza a ser difundida a partir del año 1995 por el grupo de Silverstein y Lagios, permitiendo formular la Clasificación y posterior Indice Pronóstico de Van Nuys con los cuales en la actualidad, según el score obtenido se puede implementar diferentes terapéuticas, desde la más conservadora hasta la más radical, ya que ésta fue creada sobre la base de los factores de recidiva local, tales como: tamaño tumoral, márgenes de resección y el grado histológico asociado a la necrosis(15)(16).     

 

   Se establece de ésta forma que el CDIS es un verdadero precursor del carcinoma mamario, ya que presenta un riesgo de desarrollar un CA invasor del 30 al 50%, pudiendo manifestarse en un lapso aproximado de 10 años posteriores al diagnóstico del CDIS (17)(18).

   Asimismo, no se lo puede considerar como una entidad única, sino como un grupo heterogéneo de lesiones que representan un diferente potencial biológico, según las mismas. Por ello es fundamental establecer una división entre la forma comedocianas y las no comedocianas, ya que las primeras tendrían un 50% de posibilidades de  desarrollar un carcinoma invasor a 3-5 años, en comparación con las formas no comedocianas, que está alrededor del 30-50% en un período de 10-15 años (19).

   El CDIS puede presentarse en asociación con un carcinoma invasor en forma simultánea, por lo cual puede generar cierto grado de imprecisión en las biopsias por congelación, ya que puede estar presente como componente intraductal, dando lugar a dos entidades diferentes: el CA ductal infiltrante  con predominio del componente intraductal y el CA ductal  infiltrante con componente intraductal extensivo, sirviendo éste último en algunos casos como predictor de recidivas sin obviar el concepto de los márgenes de resección, que continúa siendo uno de los más importantes factores predictivos de recurrencia (20). Además se recomienda no olvidar que en los CDIS extensos con presencia de patrón comedociano se puede encontrar “focos” de invasión del estroma a veces muy dificil de diferenciar de marcadas alteraciones reactivas del estroma, quedando denominados como “ausencia de infiltración evidente del estroma”(19)(20).

   En cuanto a la terapéutica existen variaciones según el tamaño tumoral, los márgenes quirúrgicos y la clasificación patológica.  Según  el  score de Van Nuys, el tratamiento puede ser una cirugía conservadora exclusivamente, cirugía conservadora asociada a radioterapia, o la mastectomía.

Según señala Silverstein, el Indice pronóstico de Van Nuys es un intento de homologar la conducta frente al CDIS, mientras se aguardan los resultados de los diferentes estudios ramdomizados. Los marcadores tumorales podrían ser útiles en un futuro, pero actualmente son superados  por la histología (7).

   En cuanto a los marcadores biológicos más estudiados, se encuentran: cerbB 2, la proteína p53, presentes en la mayoría de los CDIS de alto grado pobremente diferenciados, con receptores hormonales negativos El nm 23 fue asociado al CLIS,

de lo que se deduce que su positividad sería de buen pronóstico (18).

HIPERPLASIAS ATIPICAS (HA)

 

   Esta patología ocupa el límite entre las lesiones inequívocamente benignas y el carcinoma in situ. Son relativamente raras, se presentaron en el 4% del material de biopsia de patología benigna en la era premamográfica (21). La incidencia de la HA en biopsias obtenidas como consecuencia de un hallazgo mamográfico, se encuentra  en un rango aproximado del 10%. (22)

   Existen dos formas histológicamente diferentes de HA, denominadas en forma análoga como los carcinomas: “lobulillar” (HAL) y “ductal” (HAD), sin embargo ambas lesiones se originan en las unidades ductolobulillares  terminales y están asociadas con un riesgo de carcinoma similar (23).

   Si bien la categorización de anormalidades histológicas puede ser fácilmente comparada con cualquier sistema de clasificación, se diferencian en un aspecto importante. En lugar de suponer una progresión gradual o un espectro contínuo desde la ausencia de cambios hasta el Ca in situ, éste enfoque se basa en una clara separación entre el Ca in situ y otros patrones de hiperplasia. (23)(24).

   Pequeñas lesiones con rasgos de Ca in situ pueden ser reconocibles debido a su escaso tamaño o a la ausencia de rasgos bien desarrollados del Ca in situ. Estos ejemplos de Ca in situ “mal desarrollados” fueron agrupados bajo el nombre de Hiperplasia Atípica (24).

   Desde el punto de vista estrictamente histológico, las hiperplasias se definen como un aume0nto de la cantidad de células en relación con la membrana basal, por consiguiente el aumento de la cantidad de glándulas sin el incremento concomitante en relación con la membrana basal, no constituye una hiperplasia sino más bien una adenosis (25).

     Existe consenso en homologar la diferente terminología al referirse a la HA, dejando de utilizarse el término “epiteliosis”, dado que se lo considera un indicador de alteraciones completamente benignas. Esta consiste en la proliferación intraluminal benigna en los conductos y lobulillos diferenciándose del CDIS. Se encuentran artículos en la literatura que señalan la caracterización inmunohisto-química comparada con la proliferación intraductal maligna (26).

   Dos autores Stewart y Foote, propusieron el término “papilomatosis” para designar a las hiperplasias habituales de grado moderado a florido (27).

Las lesiones proliferativas de los conductos propiamente dichos  son infrecuentes, siendo la presentación más hallada  la papilar, no obstante debe reconocerse el término “hiperplasia ductal” como sinónimo de papilomatosis (28). Cuando las anormalidades se asemejan a patrones observados en el Ca in situ, éstas lesiones deben ser diferenciadas de las hiperplasias ductales atípicas ya que se toma en consideración que son carentes de un elemento mayor para definirlas como un Ca in situ o presentan características similares a éste pero menos desarrolladas. A éste respecto se señala una revisión de reciente aparición que considera que en los modelos carcinogenéticos de la mama existe una transición del epitelio normal  a la aparición del carcinoma através de la hiperplasia atípica y no atípica y del carcinoma in situ. Estas manifestaciones presentan características  tanto citológica como arquitecturales heterogéneas (29).

   Una mención especial merece el CLIS y su relación con la HLA. El CLIS se caracteriza por un marcado grado de ocupación, distensión y deformación en más del 50% de los acinos de una unidad lobulillar  conformado por una uniforme población de células características. La HLA es reconocida cuando éste compromiso afecta a menos del 50% de los acinos, siendo la lesión desde el punto de vista estructural semejante al CLIS. Los patrones histológicos son por lo general más sutiles en la HLA, y además generalmente no se encuentra el patrón sólido del compromiso ductal hallado frecuentemente en el CLIS.

   Con respecto a la HDA sé debe tener en cuenta que dado que los criterios diagnósticos derivan de los del CDIS es de fundamental importancia el conocimiento cabal de los mismos para establecer el diagnóstico diferencial entre ambas patologías (30).

   Las hiperplasias epiteliales atípicas, presentan un riesgo estimado entre 4-5 veces mayor comparado con la población general. Es importante tener en cuenta que éstas lesiones intrínsecamente precancerosas, regularmente se asocian con la recurrencia en el sitio inicial de diagnóstico (30).

   Por último se debe tener presente que algunas HDA comparten características similares con el denominado “Ca colgante” descripto por Azzopardi en el año 1979 (31).

 

ADENOSIS ESCLEROSANTE (AE)

 

   Esta es una patología que simula en forma macroscópica e histológica un carcinoma invasor. La forma más habitual de presentación es como una lesión microscópica, que generalmente pasa desapercibida desde el punto de vista clínico (32).

   Aparece en las lesiones lobulillares, aumentando la cantidad de estructuras acinares asociados a procesos fibrosos.

   El término fue propuesto por Ewing y Dawson, en un intento de separar el incremento glandular per se de las lesiones relacionadas con una mayor cantidad de células dentro de la membrana basal es decir la hiperplasia del tipo habitual (33).

   Existe una asociación bastante frecuente entre la adenosis esclerosante (AE) y la hiperplasia lobulillar atípica (HLA) (34). En general el patrón histológico de presentación de la HLA se da a nivel de los lobulillos no esclerosados, pero de todas formas resulta dificultosa la diferenciación con el patrón histológico de la AE. Se plantea la posibilidad de que éstas lesiones están separadas por espacios muy pequeños, que dificultan sobremanera tal diferenciación (35).

   Puede presentarse como un tumor palpable, denominándose “Adenosis Tumoral”. No es infrecuente el hallazgo de microcalcificaciones  en forma de focos que podrían llevar dependiendo de sus características a biopsias innecesarias (36).

   En ocasiones las estructuras ductales pueden estar rodeadas por membranas PAS positivas, tomando esto como una condición de benignidad, mientras que en el carcinoma la membrana basal tiende a desaparecer. Sin embargo se debe tener en cuenta que muchos carcinomas se asocian a membranas basales irregulares pudiendo demostrarse inmunolocaliza-ción de proteínas en ésta membrana como el colágeno tipo 4 o la laminina (37) (38).

   Se debe  tener  presente la  existencia  de otra entidad de dificil diferenciación con el Carcinoma Tubular, se trata de la “Adenosis Microglandular”(39).  Este trastorno se socia con la presencia de aumento de la cantidad de los espacios glandulares irregulares, no lobulillo-céntricos, que simulan disecar e infiltrar el estroma y el tejido graso (40). 

   Puede acompañarse de una masa palpable irregularmente delimitada. La importan- cia de ésta entidad radica en la diferenciación con el Carcinoma Tubular, y con una lesión similar formada por células mioepiteliales que pueden asociarse con múltiples recurrencias.

   De todos modos debido a la rareza de ésta condición, estas asociaciones no han podido confirmarse (41).

 

 

CICATRIZ RADIADA Y LESIONES ESCLEROSANTES COMPLEJAS.

 

   La similitud con la AE, radica en que todas ellas pueden simular clínica e histologícamente un carcinoma. En realidad el advenimiento de la era mamográfica ha convertido en “obligatorio” el diagnóstico de éstas lesiones. Existe una variación relacionada con la distribución del tejido adiposo y el estroma interlobular que aparenta no estar relacionada con el contenido del parénquima epitelial desde el punto de vista mamográfico (42).

   La cicatriz radiada,  se  caracteriza  por  presentar  una  cicatriz  central  desde  donde parten elementos con un aspecto histológico variable que abarca la totalidad del espectro de los patrones histológicos de la mama, inclusive dilataciones quísticas y unidades asociadas a hiperplasia y esclerosis lobulillocéntrica similar a la de la AE.

   Presentan un carácter progresivo desde el punto de vista ultraestructural. (43).

   Se debe tener presente que si bien el diagnóstico diferencial de éstas lesiones puede tornarse sumamente dificultoso con el Carcinoma Tubular, debe mantenerse una postura conservadora ya que éste último se asocia con muy baja mortalidad, permitiendo con ello un beneficio mayor para la paciente (44).

   Se han propuesto una amplia variedad de términos para designarlas, entre ellos, “Lesiones Escleroclásticas” “Lesiones Esclerosadas No Encapsuladas”, y “Lesiones Heteromórficas Compuestas Complejas”(45). Se encuentra favorecido el término “Lesión Esclerosante Compleja” debido a que tienden a tener un aspecto más variable y su complejidad con respecto a la simulación del carcinoma es claramente señalada con el término “compleja” (45).

   Ambas lesiones son indiferenciadas desde el punto de vista clínico y mamográfico entre sí y con el CA de mama. La frecuencia de la cicatriz radiada se presenta en un 55% en pacientes con enfermedad fibroquística. Tanto el CA invasor como el in situ ocurren en forma contralateral en un 68% según la revisión efectuada por Nielsen (46).

   En contrapartida a  lo expuesto en el párrafo anterior, recientemente, Jacobs dió a conocer una publicación, con referencia a la Cicatriz Radiada (Radial Scars), mediante un estudio realizado en  un grupo de  enfermeras (The Nurses Health study), donde el número de mujeres estudiadas ascendía a 1.396, determinándose por biopsia, 99 pacientes con radial scars, llegando a la conclusión que ésta patología es un factor de riesgo histológico independiente para el CA de mama (47).

 

TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL (TRH) Y LESIONES PREMALIGNAS.

 

   La asociación   de TRH y CA mamario es bien conocida y estudiada desde hace largo tiempo, aunque aún no se ha llegado a una afirmación conclusiva a éste respecto (47). Sin embargo, existen algunos artículos que señalan la posibilidad cierta del riesgo de desarrollar un CA mamario tanto in situ como invasor, en pacientes con historia de lesiones premalignas. Dupont y Page recientemente han publicado un estudio retrospectivo de cohorte sobre 190.845 pacientes con biopsias mamarias, donde fue investigado el efecto de la TRH para desarrollar un CA invasor en pacientes con lesiones premalignas. El seguimiento se extendió a todas las pacientes posmenopáusicas, excluyendo a las premenopaúsicas con CA mamario. Se extrae como conclusión que la TRH NO presenta un riesgo elevado para el CA invasor en mujeres con lesiones premalignas diagnosticadas histológica-mente por lo que ésta no estaría contraindicada (48)(49).

 

CONCLUSIONES.

 

  

   Entre las lesiones premalignas existen riesgos variables de desarrollar tanto un  CA  in situ como invasor. Las lesiones con mayor riesgo, son: CLIS, CDIS, HA, AE, y CICATRIZ RADIADA.

  

   El CLIS es un marcador de riesgo,  para desarrollar un  carcinoma invasor aproximadamente entre un 15 a un 30% promediando todas las series a 18-20 años. Generalmente es diagnosticado como hallazgo en la pieza de biopsia y por su larga evolutividad solo se realiza controles anuales clínicos y mamográficos.

   El CDIS es un verdadero precursor del carcinoma mamario, con un riesgo que oscila entre el 30% y el 50% en un lapso aproximado de 10 años. Las formas comedocionas son de peor pronóstico por lo que merecen un tratamiento diferente.

  

   Las HA son lesiones borderline entre el CA in situ y las lesiones benignas. Se homologan a los CA lobulillares y ductales, aunque ambas presentan un riesgo similar de desarrollar un carcinoma.

  

   La AE simula un carcinoma invasor por lo que se impone realizar el diagnóstico diferencial.

  

    Las cicatrices radiadas también pueden simular clínica y radiológicamente un carcinoma y allí radicaría la importancia de diferenciarlas ya que se ha probado que éstas son un factor de riesgo histológico independiente.

 

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