| ACTUALIZACION:
LESIONES PREMALIGNAS DE LA MAMA |
Todos
los derechos reservados
Ver página
completa
El cáncer de
mama (CAM) es
una patología heterogénea, de larga evolutividad, por lo que presenta
grandes dificultades para establecer una prevención primaria. Partiendo de ésta
premisa, resulta fundamental la detección precoz del mismo.
Con el advenimiento de la mamografía como método de screening poblacional,
aumentó enormemente la posibilidad de detectar lesiones no palpables como las
distintas variantes de lesiones preneoplásicas y CAM subclínico. Si bien en
la actualidad esta metodología sucitó la realización de biopsias innecesarias,
no existe hasta el momento método alguno que supere la especificidad y sensibilidad
de la mamografía, entendiendo esto como un estudio tecno, órgano, operador dependiente,
y sin descuidar la calidad técnica tanto del operador como del observador.
Se considera que una paciente se encuentra en alto riesgo de desarrollar
un CAM solo cuando con seguridad dicho riesgo se aproxima al doble del correspondiente
a la población general. Un riesgo elevado tiene incuestionable importancia clínica
cuando su magnitud supera 5 veces a la población general. (1)
Se tomará como riesgo elevado, cualquier riesgo de CAM que sea
identificado y presente una magnitud tal
que
por lo menos se aproxime al doble del riesgo de la población general.
El
riesgo se clasifica de la siguiente manera: (2)
·
Aumento
leve 1.5-2 veces
·
Aumento
elevado 9-11 veces
Entre el CAM invasor
y el tejido no proliferante de la mama, se encuentra un grupo de lesiones cuya asociación con el carcinoma
y el riesgo del mismo es variable(2). Este grupo de patologías son consideradas
indicadores anatómicos de incremento del riesgo para el CAM.
Afortunadamente éstas lesiones son identificadas incidentalmente
por los métodos de detección, específicamente combinando la histología con la
citología y los criterios de definición para las mismas. Como ejemplo, las lesiones
definidas como hiperplasias atípicas, de relativa rareza, son halladas en el
4-5% del material de biopsia, dependiendo del método de detección y reconociendo
un riesgo en el rango de 4-5 veces mayor que en la población general(3).
RIESGO
RELATIVO DEL CARCINOMA INVASOR POR EXAMEN HISTOLOGICO DEL TEJIDO MAMARIO SIN
CARCINOMA. (3)(4)
·
Cambio
apócrino
·
Ectasia
de los conductos
·
Hiperplasia
epitelial leve del tipo habitual
·
Hiperplasia
del tipo habitual moderada
·
Adenosis
esclerosante
·
Papilomatosis
florida
RIESGO MODERAD. AUMENTADO
·
Hiperplasia
atípica
·
Lesiones
borderline
ALTO
RIESGO
·
Carcinoma
lobulillar in situ (CLIS)
·
Carcinoma ductal in
situ, no comedociano (CDIS)
CARCINOMA IN SITU (Cis)
Los Cis representan el riesgo más elevado y frente a ellos se puede
interpretar mejor las lesiones de alto riesgo. Los mismos se definen desde el
punto de vista histológico, como aquellos que presentan células atípicas en
sus sitios de residencia habitual sin invadir el estroma circundante. La gran
mayoría de éstas lesiones son hallazgos mamográficos sin nódulo palpable y no
se asocian con potencial metastásico concurrente. (5)
Se dividen en Cis Ductal y lobulillar, CDIS y CLIS, respectivamente,
éste último considerado como lesión marcadora de alto riesgo. Existe consenso
en el diagnóstico del CLIS como hallazgo generalmente en el contexto de otra
patología, y que solo basta con el seguimiento sin otro tipo de tratamiento(6).
Una revisión del SEER (Surveillance Epidemiology and End Results)
del año 1995, sostiene que los Cis representan
el 6.70% de todos los carcinomas.
a)
CLIS: es habitualmente un hallazgo histológico en un tejido mamario
de características normales o en el contexto de una alteración fibroquística,
no presenta ningún grado de necrosis, debiendo ser diferenciado de la extensión
al lobulillo de un carcinoma ductal y de la hiperplasia lobulillar atípica (HLA).
Frecuentemente no presenta expresión clínica ni mamográfica, y por ello no existe
en la literatura forma de establecer su verdadera incidencia en la población
general. Del material obtenido de autopsias se estableció una frecuencia aproximada
del 2-3% (7).
Se presenta en la premenopausia, según las series de Salvadori y col.
del año 1991 y Walt y col. de 1992. Presenta un alto riesgo de multicentricidad
y bilateralidad, pudiendo aparecer en focos múltiples en una o ambas mamas,
no da metástasis y cuando se establece la presencia de un carcinoma invasor
posterior, generalmen- te es con un íntervalo libre de enfermedad muy prolongado
(15 a 20 años), pudiendo localizarse en la misma mama o en la contralateral
y pudiendo también pertenecer a distintos tipos histológicos. (6)(8).
Existen en la literatura mundial numerosos estudios que coinciden con
la mayoría de las cifras, como por ejemplo: Swain y col. (1993) (9), presentan
un riesgo estimado de 18 al 30% de desarrollo de un carcinoma invasor sucesivo
a un CLIS en un lapso de 20 años.
Page y col. (1993) (10) hacen referencia a la historia natural
del CLIS, considerando que un 15 al 20 % de las mujeres que presentaron un CLIS,
desarrollarán un carcinoma en la misma mama y un 10 al 15% en la mama contralateral.
Bodian y col. (1996) (11), publicaron un estudio con un seguimiento a
18 años, observando un riesgo relativo mayor cuanto menor es la edad de la paciente
al momento del diagnóstico del CLIS.
De lo expuesto se deduce que la mayoría de los autores son coincidentes
en considerar al CLIS como un marcador
de riesgo para el desarrollo de un carcinoma mamario.
La vigilancia
mediante la mamografía y el control clínico reduce el riesgo de muerte por cáncer
de mama con relación al riesgo de la
población general. Este concepto se encuentra avalado por la experiencia de
Haagensen, basada en los siguientes conocimientos: La mastecto-mía, extirparía más glándulas mamarias que las que podrían
llegar a desarrollar un carcinoma invasivo ulterior, y el riesgo de un carcinoma
invasor se aproximaría a un riesgo ligeramente elevado, si la paciente permanece
libre de enfermedad durante un período aproximado de 10 años, posteriores a
la biopsia. Se deduce de ello, que un exámen mamográfico anual, asociado al exámen clínico
y al autoexámen reducen en forma significativa el riesgo de desarrollar un carcinoma
invasor de la mama (12).
b) CDIS: Puede ser clínica
y mamográficamente detectable, es
cuantitativamente variable, pudiendo ser multicéntrico, adoptar la forma tumoral
o difusa, se presenta con mayor frecuencia
en la posmenopausia
y representa una mortalidad inferior al 1%. Su incidencia se vío aumentada
con el advenimiento de la mamografía. Es histológica, radiológi- ca y biológicamente
heterogéneo, siendo las lesiones en su mayoría, unicéntricas, raramente extensivas,
y con una invasión linfática prácticamente despreciable. (13)
Desde el punto de vista histológico se divide en: sólido, micropapilar,
papilar, cribiforme, y comedocarcinoma,
representando para algunos autores formas evolutivas de una misma patología(14).
Actualmente se los diferencia en alto grado, intermedio y bajo
grado. Esta clasificación comienza a ser difundida a partir del año 1995
por el grupo de Silverstein y Lagios, permitiendo formular la Clasificación
y posterior Indice Pronóstico de Van Nuys con los cuales en la actualidad,
según el score obtenido se puede implementar diferentes terapéuticas, desde
la más conservadora hasta la más radical, ya que ésta fue creada sobre la base
de los factores de recidiva local, tales como: tamaño tumoral, márgenes de resección
y el grado histológico asociado a la necrosis(15)(16).
Se establece de ésta forma que el CDIS es un verdadero precursor
del carcinoma mamario, ya que presenta un riesgo de desarrollar un CA invasor
del 30 al 50%, pudiendo manifestarse en un lapso aproximado de 10 años posteriores
al diagnóstico del CDIS (17)(18).
Asimismo, no se lo puede considerar como una entidad única, sino
como un grupo heterogéneo de lesiones que representan un diferente potencial
biológico, según las mismas. Por ello es fundamental establecer una división
entre la forma comedocianas y las no comedocianas, ya que las primeras tendrían
un 50% de posibilidades de desarrollar
un carcinoma invasor a 3-5 años, en comparación con las formas no comedocianas,
que está alrededor del 30-50% en un período de 10-15 años (19).
El CDIS puede presentarse en asociación con un carcinoma invasor
en forma simultánea, por lo cual puede generar cierto grado de imprecisión en
las biopsias por congelación, ya que puede estar presente como componente intraductal,
dando lugar a dos entidades diferentes: el CA ductal infiltrante
con predominio del componente intraductal
y el CA ductal infiltrante con componente
intraductal extensivo, sirviendo
éste último en algunos casos como predictor de recidivas sin obviar el concepto
de los márgenes de resección, que continúa siendo uno de los más importantes
factores predictivos de recurrencia (20). Además se recomienda no olvidar que
en los CDIS extensos con presencia de patrón comedociano se puede encontrar
“focos” de invasión del estroma a veces muy dificil de diferenciar de marcadas
alteraciones reactivas del estroma, quedando denominados como “ausencia de infiltración
evidente del estroma”(19)(20).
En cuanto a la terapéutica existen variaciones según el tamaño
tumoral, los márgenes quirúrgicos y la clasificación patológica. Según el
score de Van Nuys, el tratamiento puede ser una cirugía conservadora
exclusivamente, cirugía conservadora asociada a radioterapia, o la mastectomía.
Según
señala Silverstein, el Indice pronóstico de Van Nuys es un intento de homologar
la conducta frente al CDIS, mientras se aguardan los resultados de los diferentes
estudios ramdomizados. Los marcadores tumorales podrían ser útiles en un futuro,
pero actualmente son superados por la
histología (7).
En cuanto a los marcadores biológicos más estudiados, se encuentran:
cerbB 2, la proteína p53, presentes en la mayoría de los CDIS de alto grado
pobremente diferenciados, con receptores hormonales negativos El nm 23 fue asociado
al CLIS,
de
lo que se deduce que su positividad sería de buen pronóstico (18).
HIPERPLASIAS ATIPICAS
(HA)
Esta patología ocupa el límite entre las lesiones inequívocamente
benignas y el carcinoma in situ. Son relativamente raras, se presentaron en
el 4% del material de biopsia de patología benigna en la era premamográfica
(21). La incidencia de la HA en biopsias obtenidas como consecuencia de un hallazgo
mamográfico, se encuentra en un rango aproximado del 10%. (22)
Existen dos formas histológicamente diferentes de HA, denominadas
en forma análoga como los carcinomas: “lobulillar” (HAL) y “ductal” (HAD), sin
embargo ambas lesiones se originan en las unidades ductolobulillares
terminales y están asociadas con un riesgo de carcinoma similar (23).
Si bien la categorización de anormalidades histológicas puede ser
fácilmente comparada con cualquier sistema de clasificación, se diferencian
en un aspecto importante. En lugar de suponer una progresión gradual o un espectro
contínuo desde la ausencia de cambios hasta el Ca in situ, éste enfoque se basa
en una clara separación entre el Ca in situ y otros patrones de hiperplasia.
(23)(24).
Pequeñas lesiones con rasgos de Ca in situ pueden ser reconocibles
debido a su escaso tamaño o a la ausencia de rasgos bien desarrollados del Ca
in situ. Estos ejemplos de Ca in situ “mal desarrollados” fueron agrupados bajo
el nombre de Hiperplasia Atípica (24).
Desde el punto de vista estrictamente histológico, las hiperplasias
se definen como un aume0nto de la cantidad de células en relación con la membrana
basal, por consiguiente el aumento de la cantidad de glándulas sin el incremento
concomitante en relación con la membrana basal, no constituye una hiperplasia
sino más bien una adenosis (25).
Existe consenso
en homologar la diferente terminología al referirse a la HA, dejando de utilizarse
el término “epiteliosis”, dado que se lo considera un indicador de alteraciones
completamente benignas. Esta consiste en la proliferación intraluminal benigna
en los conductos y lobulillos diferenciándose del CDIS. Se encuentran artículos
en la literatura que señalan la caracterización inmunohisto-química comparada
con la proliferación intraductal maligna (26).
Dos autores Stewart y Foote, propusieron el término “papilomatosis”
para designar a las hiperplasias habituales de grado moderado a florido (27).
Las
lesiones proliferativas de los conductos propiamente dichos
son infrecuentes, siendo la presentación más hallada la papilar, no obstante debe reconocerse el término “hiperplasia
ductal” como sinónimo de papilomatosis (28). Cuando las anormalidades se asemejan
a patrones observados en el Ca in situ, éstas lesiones deben ser diferenciadas
de las hiperplasias ductales atípicas ya que se toma en consideración que son
carentes de un elemento mayor para definirlas como un Ca in situ o presentan
características similares a éste pero menos desarrolladas. A éste respecto se
señala una revisión de reciente aparición que considera que en los modelos carcinogenéticos
de la mama existe una transición del epitelio normal
a la aparición del carcinoma através de la hiperplasia atípica y no atípica
y del carcinoma in situ. Estas manifestaciones presentan características
tanto citológica como arquitecturales heterogéneas (29).
Una mención especial merece el CLIS y su relación con la HLA. El CLIS
se caracteriza por un marcado grado de ocupación, distensión y deformación en
más del 50% de los acinos de una unidad lobulillar
conformado por una uniforme población de células características. La
HLA es reconocida cuando éste compromiso afecta a menos del 50% de los acinos,
siendo la lesión desde el punto de vista estructural semejante al CLIS. Los
patrones histológicos son por lo general más sutiles en la HLA, y además generalmente
no se encuentra el patrón sólido del compromiso ductal hallado frecuentemente
en el CLIS.
Con respecto a la HDA sé debe tener en cuenta que dado que los
criterios diagnósticos derivan de los del CDIS es de fundamental importancia
el conocimiento cabal de los mismos para establecer el diagnóstico diferencial
entre ambas patologías (30).
Las hiperplasias epiteliales atípicas, presentan un riesgo estimado
entre 4-5 veces mayor comparado con la población general. Es importante tener
en cuenta que éstas lesiones intrínsecamente precancerosas, regularmente se
asocian con la recurrencia en el sitio inicial de diagnóstico (30).
Por último se debe tener presente que algunas HDA comparten características
similares con el denominado “Ca colgante” descripto por Azzopardi en el año
1979 (31).
ADENOSIS ESCLEROSANTE (AE)
Esta es una patología que simula en forma macroscópica e histológica
un carcinoma invasor. La forma más habitual de presentación es como una lesión
microscópica, que generalmente pasa desapercibida desde el punto de vista clínico
(32).
Aparece en las lesiones lobulillares, aumentando la cantidad de
estructuras acinares asociados a procesos fibrosos.
El término fue propuesto por Ewing y Dawson, en un intento de separar
el incremento glandular per se de las lesiones relacionadas con una mayor cantidad
de células dentro de la membrana basal es decir la hiperplasia del tipo habitual
(33).
Existe una asociación bastante frecuente entre la adenosis esclerosante
(AE) y la hiperplasia lobulillar atípica (HLA) (34). En general el patrón histológico
de presentación de la HLA se da a nivel de los lobulillos no esclerosados, pero
de todas formas resulta dificultosa la diferenciación con el patrón histológico
de la AE. Se plantea la posibilidad de que éstas lesiones están separadas por
espacios muy pequeños, que dificultan sobremanera tal diferenciación (35).
Puede presentarse como un tumor palpable, denominándose “Adenosis
Tumoral”. No es infrecuente el hallazgo de microcalcificaciones en forma de focos que podrían llevar dependiendo
de sus características a biopsias innecesarias (36).
En ocasiones las estructuras ductales pueden estar rodeadas por membranas
PAS positivas, tomando esto como una condición de benignidad, mientras que en
el carcinoma la membrana basal tiende a desaparecer. Sin embargo se debe tener
en cuenta que muchos carcinomas se asocian a membranas basales irregulares pudiendo
demostrarse inmunolocaliza-ción de proteínas en ésta membrana como el colágeno
tipo 4 o la laminina (37) (38).
Se debe tener presente la
existencia de otra entidad de
dificil diferenciación con el Carcinoma Tubular, se trata de la “Adenosis Microglandular”(39).
Este trastorno se socia con la presencia de aumento de la cantidad de
los espacios glandulares irregulares, no lobulillo-céntricos, que simulan disecar
e infiltrar el estroma y el tejido graso (40).
Puede acompañarse
de una masa palpable irregularmente delimitada. La importan- cia de ésta entidad
radica en la diferenciación con el Carcinoma Tubular, y con una lesión similar
formada por células mioepiteliales que pueden asociarse con múltiples recurrencias.
De todos modos
debido a la rareza de ésta condición, estas asociaciones no han podido confirmarse
(41).
CICATRIZ
RADIADA Y LESIONES ESCLEROSANTES COMPLEJAS.
La cicatriz radiada, se
caracteriza por presentar
una cicatriz central
desde donde parten elementos con un aspecto histológico
variable que abarca la totalidad del espectro de los patrones histológicos de
la mama, inclusive dilataciones quísticas y unidades asociadas a hiperplasia
y esclerosis lobulillocéntrica similar a la de la AE.
Presentan un carácter progresivo desde el punto de vista ultraestructural.
(43).
Se debe tener presente que si bien el diagnóstico diferencial de
éstas lesiones puede tornarse
sumamente dificultoso con el Carcinoma Tubular, debe mantenerse una postura
conservadora ya que éste último se asocia con muy baja mortalidad, permitiendo
con ello un beneficio mayor para la paciente (44).
Se han propuesto una amplia variedad de términos para designarlas,
entre ellos, “Lesiones Escleroclásticas” “Lesiones Esclerosadas No Encapsuladas”,
y “Lesiones Heteromórficas Compuestas Complejas”(45). Se encuentra favorecido
el término “Lesión Esclerosante Compleja” debido a que tienden a tener un aspecto
más variable y su complejidad con respecto a la simulación del carcinoma es
claramente señalada con el término “compleja” (45).
Ambas lesiones son indiferenciadas desde el punto de vista clínico
y mamográfico entre sí y con el CA de mama. La frecuencia de la cicatriz radiada
se presenta en un 55% en pacientes con enfermedad fibroquística. Tanto el CA
invasor como el in situ ocurren en forma contralateral en un 68% según la revisión
efectuada por Nielsen (46).
En contrapartida a lo expuesto
en el párrafo anterior, recientemente, Jacobs dió a conocer una publicación,
con referencia a la Cicatriz Radiada (Radial Scars), mediante un estudio realizado
en un grupo de enfermeras (The Nurses Health study), donde
el número de mujeres estudiadas ascendía a 1.396, determinándose por biopsia,
99 pacientes con radial scars, llegando a la conclusión que ésta patología es
un factor de riesgo histológico independiente para el CA de mama (47).
TERAPIA
DE REEMPLAZO HORMONAL (TRH) Y LESIONES PREMALIGNAS.
La asociación de TRH y CA mamario
es bien conocida y estudiada desde hace largo tiempo, aunque aún no se ha llegado
a una afirmación conclusiva a éste respecto (47). Sin embargo, existen algunos
artículos que señalan la posibilidad cierta del riesgo de desarrollar un CA
mamario tanto in situ como invasor, en pacientes con historia de lesiones premalignas.
Dupont y Page recientemente han publicado un estudio retrospectivo de cohorte
sobre 190.845 pacientes con biopsias mamarias, donde fue investigado el efecto
de la TRH para desarrollar un CA invasor en pacientes con lesiones premalignas.
El seguimiento se extendió a todas las pacientes posmenopáusicas, excluyendo
a las premenopaúsicas con CA mamario. Se extrae como conclusión que la TRH NO
presenta un riesgo elevado para el CA invasor en mujeres con lesiones premalignas
diagnosticadas histológica-mente por lo que ésta no estaría contraindicada (48)(49).
CONCLUSIONES.
Entre
las lesiones premalignas existen riesgos variables de desarrollar tanto un CA in
situ como invasor. Las lesiones con mayor riesgo, son: CLIS, CDIS, HA, AE, y
CICATRIZ RADIADA.
El
CLIS es un marcador de riesgo, para
desarrollar un carcinoma invasor aproximadamente entre un
15 a un 30% promediando todas las series a 18-20 años. Generalmente es diagnosticado
como hallazgo en la pieza de biopsia y por su larga evolutividad solo se realiza
controles anuales clínicos y mamográficos.
El
CDIS es un verdadero precursor del carcinoma mamario, con un riesgo que oscila
entre el 30% y el 50% en un lapso aproximado de 10 años. Las formas comedocionas
son de peor pronóstico por lo que merecen un tratamiento diferente.
Las
HA son lesiones borderline entre el CA in situ y las lesiones benignas. Se homologan
a los CA lobulillares y ductales, aunque ambas presentan un riesgo similar de
desarrollar un carcinoma.
La
AE simula un carcinoma invasor por lo que se impone realizar el diagnóstico
diferencial.
Las
cicatrices radiadas también pueden simular clínica y radiológicamente un carcinoma
y allí radicaría la importancia de diferenciarlas ya que se ha probado que éstas
son un factor de riesgo histológico independiente.