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“ESTRÉS, ANSIEDAD,
DEPRESION” UNA SECUENCIA
CLINICA PROGRESIVA Vulnerabilidad
genética y adquirida al estrés PARTE I DRA. ANDREA LOPEZ MATO Médica Psiquiatra |
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Genética
no es igual a destino.
“El
cerebro es donde los genes y el medio ambiente
se
encuentran para hacernos emocionalmente
diferentes”.
Dra.
Huda Akil - Universidad de Michigan
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¿QUE
ENTENDEMOS POR ESTRÉS?El
primer concepto de estrés fue formulado por Cannon, quien, en 1929, lo
definió como una
reacción de lucha o huida ante situaciones amenazantes, postulando que su
biología dependía de la estimulación del sistema simpático-adrenal. Selye, años más tarde, planteó que la respuesta al
estrés no era específica y propuso hablar de un síndrome general de adaptación,
agregando años después, en 1974, dos conceptos diferentes a tener en cuenta: el de estrés,
para designar al sistema de respuesta normal con el cual convivimos
(conductas de afrontamiento o coping), versus el de distrés como el sistema de respuesta
disfuncional, anormal o patológica (conductas de confrontamiento). Mason,
en 1968, hizo un aporte muy interesante al decir que el estresor debe ser inédito, y que para
que el mismo produzca una respuesta debe haber sido previamente evaluado
cognitivamente por el individuo. Es decir que no influye tanto el
estresor en sí mismo, sino la evaluación cognitivo-simbólica que se realice de
esa situación de amenaza (esto se hace comparando situaciones peligrosas
personales o culturales anteriormente vividas). Bohus en 1994, recopiló todo lo
anterior diciendo que en el estrés influyen de manera determinante, por un lado,
las características y la duración del estímulo, y por otro, las estrategias de
afrontamiento según los sistemas biológicos que tenga el individuo amenazado.
Decimos
entonces, según Cannon,
que el estrés es una homeostasis fisiológica o normal, en cambio el distrés es
la adaptación patológica. Quiere decir que se debería hablar de
distrés, cuando vulgarmente hablamos de estrés. Por una cuestión de hábito, nos vamos a
referir de aquí en adelante mencionado la palabra estrés cuando en realidad
hablemos de distrés.
Como
se mencionó anteriormente, Cannon fue el pionero en el estudio de las
respuestas primarias al estrés cuando describió la huida o la lucha ante una
situación amenazante. Actualmente, existen nuevos aportes provenientes de la teoría
cognitiva que plantean fundamentalmente cuatro modalidades de
respuestas primarias ante el estrés: 1) de lucha o fight; 2) de huida o flight; 3) de desmayo
o faint y 4) de parálisis o freeze. Sin embargo, si recorremos la
historia, ya Krestchmer había descripto conductas de congelamiento o parálisis
en los peces en su maravilloso libro "Histeria, Reflejo o Instinto",
o sea que podemos homologar hoy las respuestas al estrés con lo que son las
respuestas innatas programadas genéticamente. Otros autores más recientes como Kleist,
y en nuestro ámbito Monchablon, refieren tres modos vivenciales
innatos de reaccionar frente al estrés: el epiléptico, el histérico y la catatónico.
Desde nuestra forma de ver se corresponderían el epiléptico con el tipo de
respuesta fight-flight, el histérico con la faint y el catatónico con la
freeze.
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Es
cada vez más evidente, y se encuentra publicado en numerosos trabajos, que las
experiencias traumáticas tempranas, así como también el abuso en la edad
infantil, pueden ser factores predisponentes para desarrollar estrés o
depresión. Otros estudios muestran también que se incrementa el riesgo de
desarrollar trastorno de estrés post-traumático (PTSD), en respuesta a
estresores en la vida adulta.
Sigmund Freud fue el primero en describir en sus
geniales series complementarias el fenotipo, como el primer punto sobre el
cual influían las experiencias traumáticas infantiles, reales o fantaseadas,
para determinar la predisposición, terreno básico donde actuarían las otras
series. Hoy Nemeroff,
integra estos conceptos y nos muestra una explicación biológica o psiconeuroendócrina de las tradicionales
series complementarias freudianas (Ver Fig.1).
En
la Figura 1 se describe la presencia
de una vulnerabilidad genética, donde actúan las experiencias tempranas,
formando un desarrollo y un fenotipo vulnerable, que se caracteriza, principalmente,
por una producción de Factor liberador de corticotrofina (CRH) aumentada.
Es sobre este fenotipo que actúan los conflictos del diario vivir y el estrés.
Este fenotipo es el que va a producir a posteriori, cambios biológicos en
la activación del eje adrenal y del sistema nervioso autónomo, así como también
cambios conductuales del tipo de depresión o ansiedad.
Completando
el concepto de Nemeroff
(Ver Fig. 2),
el fenotipo vulnerable no sólo se representa por una hiperactividad del eje
adrenal, del sistema noradrenérgico y de liberación de CRH, sino que existe
también una
afección en la neurogénesis de las neuronas hipocampales y neurotoxicidad
del hipocampo -tema que iremos desarrollando a continuación. Esta
serie de cambios biológicos presentes desde el estrés temprano, producen una
vulnerabilidad aumentada a los eventos vitales estresantes en el futuro. Es decir que el
fenotipo resultante, determinará distintos modos de procesar y responder al
estrés del cotidiano vivir.
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CORTICOIDES
CAUSADAS POR EL ESTRES? |
Es
importante recordar que los glucocorticoides (Gc.), cuya secreción es excesiva en
la depresión y en el estrés, tienen acciones y repercusiones en todo
el organismo. Pero haremos solamente referencia al rol fisiológico que cumplen
sobre el Sistema Nervioso Central (SNC), ya que son las acciones más
importantes al tratar el tema que nos ocupa. Entre ellas podemos mencionar
acciones directas o indirectas como ser:
• Mantienen metabolismo de la glucosa
• Regulan flujo sanguíneo.
• Regulan equilibrio hidroelectrolítico.
• Regulan factores de crecimiento
neuronales.
• Regulan las podas sinápticas.
• Poseen acciones sobre ciertos patrones
conductuales (apatía y depresión) y ciertas funciones neurofisiológicas
(reducción de umbrales sensoriales).
Estos
corticoesteroides cuando llegan al cerebro, por vía plasmática, actúan sobre
receptores hipocampales específicos (los cuales serán mencionados
específicamente más adelante), estando sus acciones supeditadas tanto por las
concentraciones de los mismos como por la expresión de sus receptores en los
órganos diana. De esta forma, podemos decir que en concentraciones fisiológicas
estas hormonas estimulan la cognición, actuando sobre las arborizaciones
dendríticas y sobre las neuronas entorrinales. Pero ante el incremento de sus concentraciones
(como por ejemplo en la depresión, el sindrome de Cushing, el estrés crónico),
o ante el descenso de las mismas (enfermedad de Addison, estrés post
traumático), actúan deteriorando la cognición, ya que alteran y detienen el
crecimiento y trofismo neuronal.
Podrá
llamar la atención el referirse al crecimiento neuronal dado que, como todos
aprendimos, la neurona era la única célula incapaz de reproducirse. Sin
embargo, hoy
sabemos que hay neuronas que nacen en estado pre-mitótico, y que posteriormente
existe una neurogénesis, demostrada hasta ahora en el bulbo olfatorio, corteza
entorrinal y cerebelo.
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NEURODESARROLLO? |
Indudablemente.
Comprender este concepto es clave para entender los aspectos neuroplásticos, ya
que como dijimos, muchas regiones del SNC continúan su neurodesarrollo en la
vida postnatal. A esto se suman los procesos de permanente gliogénesis
cerebral. Por lo tanto, neuronas y neuroglía son estructuras necesarias e
interdependientes, ya que la neuroglía es la que produce factores inmunitarios
y de crecimiento indispensables para la supervivencia neuronal. Las
experiencias vitales, de esta forma influyen en el modelado de ambos
componentes estructurales del sistema nervioso.
En
este modelado de las estructuras nerviosas producido por las experiencias
vitales podemos mencionar, como ejemplo, a las anormalidades en los receptores
a las benzodiacepinas, como consecuencia de estrés temprano. Por supuesto,
estos factores modelan también los aspectos psicodinámicos o cognitivos de los
distintos rasgos de personalidad. Recordemos que estos receptores anormales
también pueden ser alterados por la dependencia a drogas o la abstinencia
alcohólica, y/o las mismas benzodiacepinas.
Con
todo lo mencionado hasta aquí, queremos dejar claro que las experiencias del mundo externo
modifican moléculas y circuitos biológicos, que se encuentran determinados
genéticamente. En otras palabras, los genes no conforman un sistema
estático, rígido e inmodificable. Huda Akil describe maravillosamente esto en
su trabajo "Moléculas y vías de emoción", mencionando la
interrelación genética/ medio ambiente, como imprescindible para el desarrollo.
Dos décadas atrás, Marta Nachon, ya hacía referencia a estos procesos al
mencionar que "el medio ambiente es un adaptador evolutivo".
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En
la Figura 3 se muestra la repercusión del
estrés en los distintos sistemas biológicos, con su consecuente
correlato conductual. En dicha expresión conductual se incluyen diferentes
modelos de respuesta antes mencionados como fight, flight-freeze y faint,
mediadas por el sistema locomotor (asta anterior medular), con previa activación
del sistema piramidal y del núcleo estriado.
Se
puede observar cómo, por ejemplo, la expresión facial está mediada por acciones
de los pares craneales (trigémino, facial). La expresión autonómica,
caracterizada por incontinencia urinaria o fecal, se procesa a través del
sistema parasimpático vagal (previa activación del núcleo dorsal del vago y del
hipotálamo medial). En tanto que, síntomas como la sudoración, la taquicardia,
la hipertensión arterial, la midriasis y/o la piloerección son mediados por el
sistema simpático (previa activación del hipotálamo lateral). La respuesta
hormonal de afrontamiento y de adaptación al estrés, es desencadenada
fundamentalmente por el CRH y la vasopresina (previa activación del núcleo
paraventricular hipotalámico). Por otra parte, el locus coeruleus, el núcleo de
la estría terminalis y los núcleos bulbo-protuberanciales son los mediadores de
esta respuesta, al ser activados por aferencias o inputs hipocampo-amigdalinos.
Recordemos que ambos núcleos diencefálicos pertenecen al sistema límbico,
forman parte de las estructuras cerebrales más primitivas y más tempranas en
mielinizarse y tienen por función preservar y percibir lo vital y lo
propioceptivo.
La amígdala es la
principal área de procesamiento de las sensaciones extrañas, ya que es activada por toda
situación interpretada como no familiar de acuerdo al contexto vivencial de
especie y persona. Tiene permanente interrelación con el hipocampo que es la
estructura central en el procesamiento de la memoria afectiva y de las
respuestas hormonales por regulación directa del hipotálamo.
Así,
cualquier estímulo externo es percibido por las cortezas sensoriales o
sensitivas y por varias vías llega a los núcleos talámicos donde los inputs son
filtrados y priorizados antes de activar los circuitos amigdalinos. Las
sensaciones viscerales pueden saltear el filtro talámico. Interviene también en
este proceso la corteza órbito-frontal y el gyrus cinguli, que tiene capacidad
de frenar respuestas instintivas. Recordemos que forman parte del sistema
paralímbico con función jerarquizadora, preventiva y valorativa.
La amígdala es
entonces la "vedette" de la respuesta a situaciones aversivas,
actuando el hipocampo como apuntador permanente. La escenografía es hemisférica y
siempre variable dependiendo del contexto auto y alopsíquico que vive el
individuo en ese preciso momento.
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RESPUESTA AL
ESTRES? |
Describiremos
en forma detallada los distintos componentes de este sistema de respuesta al
estrés. Comenzaremos por el efector o mediador principal que es el eje
hipotálamo hipófiso adrenal y luego nos dedicaremos a explicar cómo este eje
está influenciado en sus respuestas por el sistema límbico
(amígdalo-hipocámpico) y por circuitos corticales, que procesan y filtran los
inputs que llegan del mundo externo.
Al
posicionarnos en la amígdala, recordemos que las aferencias que
ésta recibe se encuentran mediadas, no sólo por la noradrenalina, sino que también
participan una serie de mediadores psiconeuroendócrinos, donde incorporamos dinorfinas,
proopiomelanocortina (precursor de la CRH), péptido vasoactivo intestinal
(VIP), sustancia P, colecistoquinina (CCK), dopamina, serotonina,
neurotensinas, adrenalina, neuropéptido Y, etc. Vemos cómo estos
péptidos que estamos acostumbrados a vincular con otros sistemas, también median
conductas de miedo o emoción. En las eferencias o outputs de la
amígdala hacia varias regiones diencefálicas y a núcleos superiores, también
participan mediadores psiconeuroendócrinos como la CRH, neurotensinas, somatostatina, galanina
y sustancia P. Se desprende entonces que el sistema es más complejo
de lo que creíamos.
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VULNERABLE AL
ESTRES? |
Mencionamos
anteriormente, la íntima relación entre la amígdala y el hipocampo en el
procesamiento del estrés. Esta última estructura es el área nerviosa más rica en receptores
a esteroides, quienes intervienen en los procesos de memoria
temporaria y de reconocimiento, que allí se desarrollan. Ya dijimos que tanto en el
estrés como en la depresión, existen disbalances en las concentraciones
esteroideas que pueden inducir procesos de atrofia neuronal. Esto
genera inhabilidad para discriminar la información relevante de la irrelevante.
Este hecho queda representado cuando durante el estrés, cognitivamente se
dificulta el mantener la atención selectiva.
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La
corteza CA3
es el área del hipocampo
que responde
fundamentalmente a los Gc. (la corteza CA1 responde a esteroides
sexuales), por la presencia de receptores específicos a estas hormonas. Esto
explicaría también su vulnerabilidad al incremento de Gc. durante el estrés y
la depresión.
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El
exceso de Gc.
provoca un aumento
en la liberación de aminoácidos excitatorios, con el consecuente
influjo de calcio. Esto sumado a mecanismos de falta de inhibición serotoninérgica y
gabaérgica es lo que conduce a la neurotoxicidad, que se traduce en atrofia
neuronal.
Además
en el estrés
y la depresión, se produce una disminución de los factores de crecimiento neuronales,
sobre todo la familia del nerve growth factor (NGF).
Es
importante consignar que todas estas anormalidades pueden ser restituidas con tratamiento
antidepresivo, tema que se desarrollará al final de este artículo.
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CAMBIARIA LAS
RESPUESTAS FUNCIONALES? |
Los
factores ambientales, actuando sobre el individuo como estresores o
amortiguadores, requerirán en primera instancia un procesamiento individual
cognitivo y simbólico, que se producirá a nivel límbico-cortical. Esto
determina una percepción inmediata del estrés, mediada por sistemas de canales
iónicos (glutamato excitatorio, gaba inhibitorio), como todo lo que es
inmediato en el cerebro. Si el estrés pasa esta barrera por haberse perpetuado
en el tiempo o por poseer importante intensidad, entonces se pasa a una segunda
etapa, donde las respuestas son de corto plazo, neuroquímicas, mediadas por
neurotransmisores. Solamente se pasa esta barrera, otra vez por la magnitud, la
intensidad o la cronicidad del stresor, se llevan a cabo respuestas de largo
plazo neurohormonales, que están mediadas por CRH, opioides, oxitocina, y/o
vasopresina. Todo lo explicado en cada uno de sus escalones, determinará las
respuestas funcionales que determinan conductas, emociones y cogniciones.
Recordemos
además como se muestra en la Figura 4, que todo el circuito tiene a
su vez subsitemas de retroalimentación. De esta forma, cada vez que se realice
una conducta ante un estresor, todos los cambios efectuados van ser utilizados
para la evaluación cognitiva y simbólica de un nuevo estresor. Por eso decimos
que la vivencia y familiaridad es aprendida.
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Sabemos entonces que el gran
mediador del estrés y de la depresión es el CRH. Repasemos algunas
de sus funciones:
• Efecto anorexígeno
• Ansiogénico
• Disminución de la producción de ácido
clorhídrico y del vaciamiento gástrico
• Disminución de la conducta sexual
• Disminución de la reproducción
• Aumento de la agresión
• Alteración de la actividad locomotora
• Disminución del tiempo de sueño
• Aumento de la utilización de catecolaminas
• Provoca inmunosupresión y aumento de
interleukinas 1 (IL-1), 6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral (FNT).
Pensemos
ahora que muchas de ellas son la expresión que sintomáticamente, o mejor dicho
clínicamente encontramos tanto en la depresión, en la ansiedad y en el estrés de
nuestros pacientes.
El sistema del CRH se encuentra estrechamente implicado con
otro importante sistema neuronal noradrenérgico, el del locus coeruleus (LC),
quien se
expresa a través del sistema nervioso simpático. Así, los estímulos
estresantes provocarán liberación de noradrenalina (NA) por parte del LC. Los
Gc. son quienes mantienen este sistema controlado, inhibiendo la liberación y
reduciendo la respuesta postsináptica a la NA. En la depresión y en el estrés crónico se
pierde esta capacidad modulatoria.
Sería
muy simplista plantearse al eje adrenal como un CRH que produce hormona
adenocorticotrófica (ACTH) y ésta a su vez produce cortisol al actuar sobre la
glándula adrenal. Se sabe que en la secreción del CRH, se involucran
estructuras y neuronas suprahipotalámicas y diferentes mediadores psiconeuroinmunoendocrinológicos,
cuya suma algebraica influirá sobre tal secreción, ya sea ésta adecuada o no.
Actualmente
tenemos que incorporar nuevos conceptos sobre el rol de la vasopresina como
hormona del estrés, con acción más importante aun que el CRH.
El factor
natriurético atrial (FNA) es segregado por la aurícula derecha del corazón, y actúa modulando
la función neuroendócrina adrenal. El FNA ejerce un control regulatorio del
eje, como factor anti-CRH (mostrando otras acciones ansiolíticas y antidepresivas
en modelos experimentales). Se observó que en enfermos panicosos se expresan
menores concentraciones plasmáticas de FNA. Así estamos encontrando una base
científica al conocimiento empírico de que el paciente con prolapso de la
válvula mitral tiene más tendencia a desarrollar ataques de pánico.
Teniendo
presente que el eje adrenal presenta una modulación hipocampal (sitio donde los
Gc. también ejercen mecanismos de feedback), desde hace ya algunos años
nombramos al eje haciendo referencia a este hecho, como eje
Límbico-Hipotálamo-Hipofiso-Adrenal (LHHA). Actualmente, integrando los
aspectos psicodinámicos, debemos referirnos a estos sistemas de procesamiento
superiores y denominarlo eje Cortico-Límbico-Hipotálamo-Hipofiso-Adrenal (CLHHA).
Esto indica que no es solamente un sistema de respuesta al estrés, sino que es un sistema
de respuesta al afrontamiento, al aprendizaje y a la conducta emocional.
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LOS RECEPTORES
HIPOCAMPALES? |
Hemos
visto hasta aquí, que existen receptores hipocampales con participación en
los procesos cognitivos, que además son vulnerables a las variaciones de corticoesteroides
presentes en el estrés y la depresión. Describiremos a continuación los mecanismos
intrínsecos involucrados en la interacción entre estos receptores y las hormonas
esteroideas. Podemos ver en la Figura
5 que los esteroides actúan sobre receptores
de membrana y/o nucleares, modulando así la expresión genética, por acción
directa sobre los factores transcripcionales del núcleo celular, modificando
la conducción iónica de la membrana celular.
En
la Figura 6 se muestra como los Gc. pueden actuar
sobre dos tipos de receptores a nivel del hipocampo. Estos son
el receptor tipo 1, que mal llamábamos "a mineralocorticoides" o McR
y el receptor tipo 2 que mal llamábamos "a glucocorticoides" o GcR,
dado que ambos tienen capacidad de actuar inhibiendo el eje al ser estimulados
por cortisol, pero responden a diferentes concentraciones del mismo. De esta
forma el
tipo 1 tiene más afinidad por cortisol, quiere decir que con las
concentraciones fisiológicas, aún con las variaciones diarias, se activa este
receptor actuando como freno suprahipotalámico del eje. El tipo 2 tiene menor afinidad,
o sea que precisa mayor concentración cortisol para activarse. Hoy sabemos
que el estrés significativo
activa a este último tipo de receptores.
Ambos
tipos de receptores
son codificados por genes diferentes, expresándose juntos tanto en el hipocampo
como en la corteza prefrontal y manteniendo una permanente
interacción. Con esto queremos dejar en claro que cada uno tiene función propia y
de ninguna manera debemos conceptualizarlo como que los McR son una versión
light de los GcR. Podemos resumir diciendo que, el McR es el de afrontamiento y el GcR es
el de confrontamiento.
FUENTE:
RP./internet – Junio 204
EDITORA: Dra. Andrea R. Sala
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