“FLUOXETINA: UNA REVISION DE LA MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA”

Andrea Rossi , Alessandra Barraco and Pietro Donda

Medical Dept. Eli Lilly Italia S.p.A. via Gramsci, 731, Sesto fiorentino (Florence), Italy

Fuente: Annals of General Hospital Psychiatry 2004, 3:2

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ANTECEDENTES

La fluoxetina fue la primera molécula de una nueva generación de antidepresivos, los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de la Serotonina (ISRSs). Es el paradigma recurrente para el desarrollo de cualquier terapia nueva en el tratamiento de la depresión. Se han llevado a cabo muchos estudios controlados y meta-análisis con fluoxetina para mejorar la comprensión de su impacto real en el área psiquíatrica. El objetivo de esta revisión es evaluar la calidad y los resultados informados en los meta-análisis publicados sobre fluoxetina.

El lanzamiento de la fluoxetina al mercado fue el comienzo de una nueva era de tratamiento seguro y eficaz para los pacientes con depresión. Fue introducida en la práctica médica para el tratamiento del trastorno depresivo en 1998. Desde entonces, se ha convertido en la molécula antidepresiva más recetada del mundo. En los años subsiguientes, ésta fue aprobada para su empleo en el tratamiento de pacientes con TOC y bulimia nerviosa. Otras indicaciones, fuera de Italia, son el Síndrome Disfórico Premestrual (SDP) y el trastorno depresivo mayor en niños y adolescentes. La fluoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina; tiene poco efecto sobre otros neurotransmisores. Es bien absorbida luego de la administración oral. Su concentración máxima pico se observa a las 6 a 8 horas de administrada. La droga madre, fluoxetina, tiene una vida media de eliminación de 1 a 4 días, mientras que su metabolito activo, norfluoxetina, tiene una vida media de 7 a 10 días. Esta vida media prolongada parece proteger contra la falta de adherencia al tratamiento esporádica y contra la aparición del fenómeno de abstinencia.

OBJETIVOS

La fluoxetina ha sido descripta y ampliamente estudiada en la literatura científica; su uso ha sido reportado en más de 8.500 artículos presentes en las bases de datos más importantes (Medline, Embase).

Los objetivos de esta revisión fueron los siguientes:

1. Evaluar la fuerza de la información disponible en los meta-análisis revisados.
2. Comprender si el uso de la fluoxetina es clínicamente efectivo y seguro comparado con las drogas anteriormente disponibles.
3. Observar el rol actual de la fluoxetina en el tratamiento de las enfermedades donde está indicada.

Este original acercamiento basado en la evidencia científica, parece ser el más apropiado para apreciar y entender las características clínicas de la fluoxetina.

RESULTADOS

DEPRESION

Los resultados confirman la hipótesis que la fluoxetina a dosis de 20mg/día, la dosis efectiva más comúnmente utilizada en el tratamiento del trastorno depresivo mayor, tiene un mejor perfil de seguridad y tolerabilidad comparado con dosis más altas de fluoxetina. Los resultados del estudio de Tollefson evalúan que la probabilidad de llevar a cabo una respuesta clínica, definida como la reducción de la puntuación en la escala HAMD-21, desde el nivel basal hasta por lo menos el 50%, fue similar tanto para fluoxetina como para placebo al finalizar la semana 1. Sin embargo, hacia la semana 2 y en adelante, la tasa de respuesta fue mayor para la fluoxetina que para el grupo placebo. Esos resultados desafiaron la actual creencia de que son necesarias de 3 a 4 semanas para el inicio de la acción del antidepresivo.

BULIMIA

En una reciente revisión del grupo de Cochrane sobre el uso de antidepresivos en el tratamiento de la bulimia nerviosa, incluyendo estudios randomizados, controlados con placebo publicados hasta el 2000, se encontró que el uso de drogas disminuía el riesgo de atracones. El único ISRS incluido en el análisis fue la fluoxetina (60 mg/día). No se pudo demostrar un efecto diferencial estadísticamente significativo con respecto a la eficacia entre los ATCs, los ISRSs, los inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs) y otros tipos de antidepresivos. Los resultados de este meta-análisis muestran que los pacientes tratados con antidepresivos estaban más predispuestos a interrumpir el tratamiento en forma prematura debido a un evento adverso. Los pacientes tratados con ATCs abandonaron por cualquier razón más frecuentemente que los pacientes tratados con placebo. Con fluoxetina sucedió lo contrario. Los autores concluyen que “la fluoxetina es el agente antidepresivo más estudiado sistemáticamente”. Aún si no fuera superior a otras drogas en términos de eficacia, su mejor tolerabilidad justificaría el empleo como antidepresivo de primera línea en la bulimia nerviosa. Una dosis diaria de 60 mg es más efectiva que las dosis antidepresivas de 20 mg. Ocho semanas parece ser un período apropiado para obtener una mejoría clínica importante. Sólo si se notara una respuesta parcial se indicaría un acercamiento terapéutico alternativo.

TRASTORNO OBSESIVO-COMPULSIVO (TOC)

En un análisis de resultados de un estudio con fluoxetina y dos estudios con clomipramina, Jenije et al encontraron que ambos tratamientos eran efectivos, pero que es estudio con fluoxetina presentaba menos efectos adversos. En dicho estudio, los tres tratamientos (clomipramina, fluoxetina y terapia comportamental) fueron significativamente efectivos para los síntomas del TOC, la ansiedad y la depresión. Únicamente la terapia del comportamiento no demostró ser efectiva en forma significativa para el trastorno depresivo. Los autores concluyen que: Aún no existen suficientes estudios de tratamientos disponibles para determinar estadísticamente la superioridad de un tratamiento.

TRASTORNO DEPRESIVO EN ANCIANOS

Hasta el 4% de los ancianos experimenta un trastorno depresivo mayor y el 44% experimenta síntomas depresivos. Por lo menos tres estudios publicados basados en esta población asocian a la depresión en los pacientes ancianos con una mortalidad mayor a la esperada. La mejoría promedio, desde el período basal hasta el punto final del tratamiento en la puntuación de la Escala de Valoración de la Depresión de Hamilton (HAND-17), fue significativamente mayor en fluoxetina (-7.9 ±7.5) versus los tratados con placebo (-6.3 ±7.1) (p<0.01). En la población global, los subgrupos de sujetos ansiosos y no ansiosos, el análisis de la agitación psicomotora, la ansiedad psicótica o la ansiedad somática, muestran una tendencia consistente, aunque no estadísticamente significativa, en el índice de mejoría de los pacientes tratados con fluoxetina y los tratados con placebo dentro del subgrupo no ansioso. El porcentaje de pacientes tratados con fluoxetina que discontinúo los estudios debido a un evento adverso (11.5%) no fue estadísticamente diferente al de los pacientes tratados con placebo (9.6%) (p=0.39).

SUICIDIO

La ideación suicida, determinada utilizando el ítem 3 de la HAMD-17, la cual mide sistemáticamente la tendencia al suicidio, fue evaluada por medio de los datos correspondientes a estudios clínicos que comparan la fluoxetina con los ATCs y con el placebo. Cualquier cambio de 0 ó 1 a 3 ó 4 en el ítem durante el período doble ciego fue considerado una emergencia médica y a cualquier aumento desde el basal se lo consideró empeoramiento. La incidencia conjunta de actos suicidas fue del 0.3% para fluoxetina, 0.2% para placebo y 0.4% para los ATCs; la fluoxetina no varió estadísticamente de cualquier grupo comparador.

La ideación suicida apenas emergente del tratamiento apareció por debajo del nivel de significancia, menos frecuente que con placebo (0.9% versus 2.6%: p=0.094) y numéricamente menos frecuente que los ATCs (1.7% versus 3.4%; p=0.102). La incidencia conjunta de ideación suicida emergente del tratamiento del 1.2% para fluoxetina, 2.6% para placebo y 3.6% para los ATCs (p=0.001). Tanto la incidencia conjunta de empeoramiento, como la incidencia conjunta de mejoría en la ideación suicida no varió entre los grupos, excepto con la incidencia de mejoría con fluoxetina (72.2%), la cual fue estadísticamente superior a la de placebo ( 54.8%; p<0.001).

EMBARAZO

Todos los meta-análisis previamente revisados no incluyeron o no evaluaron la seguridad de fluoxetina en las mujeres embarazadas. Un meta-análisis ad-hoc sobre datos provenientes de diversas fuentes, examinó el incremento del riesgo de malformaciones mayores ocasionadas por el uso de fluoxetina durante le primer trimestre del embarazo. El riesgo relativo conjunto e intervalo de confianza del 95% por malformaciones mayores no sugiere una asociación entre el uso de fluoxetina durante el primer trimestre del embarazo y el aumento del malformaciones mayores. Los autores concluyen que el uso de fluoxetina durante el primer trimestre de embarazo no está asociado con efectos teratogénicos medibles en humanos.

DISCUSION

La fluoxetina es un fármaco ampliamente conocido, empleado exitosamente en el tratamiento de diversos trastornos. Su combinación única de eficacia y perfil de seguridad explican su rol clave en la historia de la farmacoterapia de diversas enfermedades. La fluoxetina podría considerarse el comparador estándar para el desarrollo de nuevas drogas utilizadas en el tratamiento de patologías graves y con gran repercusión social como el Trastorno Depresivo Mayor, la Bulimia Nerviosa, el Trastorno Obsesivo-Compulsivo, el Síndrome Disfórico Premestrual. La misma ha confirmado su efectividad en la población anciana, niños, adolescentes y mujeres embarazadas que sufren de depresión. Ciertos estudios anteriormente mencionados sobre pacientes depresivos tienden a subestimar la eficacia de la fluoxetina, principalmente debido al tipo de estudios considerados.

CONCLUSION

Todos los datos del meta-análisis confirmar que la fluoxetina, en el tratamiento de pacientes con trastorno depresivo mayor, es igual de efectiva y presenta un perfil de efectos adversos más benigno y una menos tasa de abandonos que los ATCs; también es más segura en sobredosis y más fácil y simple tanto para ser utilizada por los pacientes como para ser recetada por los profesionales. La fluoxetina posee un perfil de efectos adversos similar a otros ISRSs, incluyendo paroxetina, fluvoxamina y citalopram. La fluoxetina presenta menor necesidad de titulación que cualquier antidepresivo disponible. La mayoría de los estudios que comparan a los ISRSs duraron de 6 a 8 semanas, pero hubo un estudio que comparó fluoxetina y sertralina, en que se siguieron a 57 pacientes durante 8 meses y encontraron que la eficacia se mantuvo con una baja incidencia de eventos adversos.

En resumen, la fluoxetina es efectiva en el tratamiento de todo grado de trastornos depresivos y es claramente mejor tolerada (perfil de eventos adversos más benigno) y más segura en caso de sobredosis, que los anteriores fármacos. La respuesta a la farmacoterapia es probablemente incremental, y el grado de respuesta es altamente individual; por lo tanto, deberá prestarse mayor atención a la heterogeneidad del paciente y a las pautas de respuesta tempranas en el desarrollo de cualquier tratamiento nuevo para las patologías depresivas.

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